161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására

11 161903 12 oxilcsoportihoz képest «-helyzetű (szomszédos) szénatomon butil-, izobutil-, szek.-butil- vagy terc.~butil-gyöfcfce| vannak helyettesítve. Különösein értékesek, fontosak és hasznosak a VIII. általános képletű vegyületek közül a csatolt rajz XXIII. általános képletének megfelelő vegyületek, ebben a képletben R13 és a ^ jel az előbbiekben megadott jelentésű. Ezek a vegyületek a PGEV« fentiekben meghatározott céljaira alkalmazhatók, de meglepő módon és váratlanul sokkal használhatóbbak az említett célokra, mint a PGFj«. Ismeretes, hogy a PGFja-nak jelentős vérnyomásnövelő hatása van. A XXIII. általános képlet alá tartozó a-hidroxi-izomer, a 8-izo-PGFt«, a PGFi« preszszor-hatásának csak egy kis töredékével rendelkezők. A XXIII. általános képletű /?-hidroxi-izomer ugyanakkor egy enyhe presszorhatású szer, szöges ellentétben a PGFj/5-val, amely depresszáns hatású szer. Ugyanakkor ezek az új vegyületek, vagyis a 8-izo-PGFjja és a 8-izo-PGFi/?, valamint sóik és észtereik lényeges nazális vérbőséget csökkentő, vérlemezkék aggregációját gátló és Oxitocin-jellegű szülésdndító hatással rendelkeznek, így a szóbanforgó XXIII. általános képletű új vegyületek a PGF4a helyett annak céljaira nem várt módon és előnyösen használhatók, minthogy a kardiovaszkuláris hatásaik hasonlók, de lényegesen gyengébbek, mint a PGFja ilyen hatása, A PGEi, PGFitz, PGF^ és PGAi, valamint a VII., VIII. és IX. általános képletű többi vegyület, beleértve a X—XXIII. általános képletű speciális vegyületeket is, a fenti célokra szabad sav formájában (vagyis ha Rí vagy R13 hidrogénatom), észter vágy farmakológiai szempontból elfogadható só formájában használatos. Amennyiben észtert alkalmazunk, úgy ez egy VII., VIII. és IX. általános képletű és Rt fenti meghatározásain belül eső bármelyik észter lehet. Előnyösek azonban az 1—4 szénatomos alkilészterek. Ezen alkilészterek közül is különösen előnyös a metil- és az etilészter, mivel a vegyület a testbe vagy a kísérleti állat-rendszerbe optimálisan szívódik fel. Ezen VII—XXIII. általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói a leírt célokra való alkalmazásra azok lehetnek, melyek kationjait az előbbiekben — az R13 meghatározásánál — felsoroltuk. Ahogyan azt az előbbiekben megemlítettük, a VII—XXIII. általános képletű vegyületeket a különféle célokra különböző módokon használjuk; azaz intravénásán, intramuszkiulárisan, szubkután, orálisan, intravaginálisan, rektálisan, szublingválisan, topikálisan, továbbá steril implantátum formájában hosszantartó hatás elérésére. Intravénás injekciókhoz és infúziókhoz az izotóniás steril vizes oldatok előnyösek. Erre a célra fokozott vízoldhatóságuk miatt előnyösek azok a VII., VIII. és IX. általános képletű vegyületek, melyekben Rj, illetve azon X— XXIII. általános képletű vegyületek, melyekben R13 hidrogénatom, vagy valamilyen farmakológiailag elfogadható kation. Szubkután 5 vagy intramuszkuláris injekciókhoz a savnak, sónak vagy észternek vizes vagy nem vizes közegben levő steril oldatát vagy szuszpenzióját használjuk. Orális vagy szublingvális alkalmazási módhoz tabletták, kapszulák és folyékony 10 készítmények, mint szirupok, elixirek és egyszerű oldatok használatosak a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal elkészítve. Rektális vagy vaginalis használatra a szakmában szokásos módon szuppozitóriumokat készítünk. Szö-15 vetbeültetés céljára steril tablettákat, vagy szilikongumiból készült kapszulákat, vagy egyéb tárgyakat használunk, melyek a hatóanyagot tartalmazzák, vagy azzal át vannak itatva. 20 A VII. általános képletű vegyületeket (a PGEt-et is beleértve) és a X., XIII., XVL, XIX. és XXII. általános képletű új vegyületeket, továbbá a IX. általános képletű vegyületeket (a PGAi-et is beleértve) és a XII., XV., XVIII. és 25 XXI- általános képletű új vegyületeket új reakciókkal és eljárásokkal álhtjuk elő, ezeket az alábbiakban írjuk le és példákkal is bemutatjuk. A VIII. általános képletű vegyületeket (a 30 PGFiO-t és a PGFi^-t is beleértve), valamint a XI., XIV., XVII., XX. és XXIII. általános képletű új vegyületeket a megfelelő VII. általános képletű oxo-vegyületek (a PGEi-et is beleértve) és a X., XIII., XVL, XIX. és XXII. 35 általános képletű új vegyületek karbonilcsoportjának redukciójával állítjuk elő. A PGEi átalakítása esetében ez a redukciós eljárás PGFja és PGFijö eleggyé ismert, lásd például: Acta Chem. Scand. 16, 969 (1962) és J. Biol. 40 Chem. 239, 4101 (1964). A VII. általános képlet alá tartozó egyéb vegyületeket, a X., XIII., XVI., XIX. és XXII. általános képletű vegyületeket is beleértve, nátriumbórhidriddel redukáljuk ugyanezzel az eljárással, és így a megfelelő 45 VIII. általános képletű (a XI., XIV., XVII., XX. és XXIII. általános képletű új vegyületeket is beleértve) a- és ^-vegyületeket kapjuk. A IX, általános képletű vegyületeket (a M PGAi-et is beleértve) és a XII, XV., XVIII. és XXI. általános képletű új vegyületeket a megfelelő VII. általános képletű hidroxi-ve^yületek (a PGEi-et is beleértve) és a X., XIII., XVI., XIX. és XXII. általános képletű új g5 hidroxi-vegyületek dehidratálásával állítjuk elő. Ez az eljárás a PGEi-nek PGAi-á való átalakítása esetén ismert, lásd például Biochem, Biophys. Res, Commun, 21, 413 (1965) és Pike és szerzőtársai, Proc. Nobel Symoosium II, -^ Stockholm (1966); Interscience Publishers, New York, pp. 162—163 (1967). A többi VII. általános kéoletű vegyületet, beleértve a X., XIII., XVI., XIX. és XXII. általános képletű új vegyületeket is, pl. vizes ecetsavval dehidra+ál-65 juk, és így a megfelelő IX. általános képletű a