161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására
161003 7 8 így az Oxitocin és a különféle anyarozsalkaloidák (beleértve ezek származékait és analóg vegyületeit), hatását fokozza. A PGEi-et ezért az ismert simaizom ingerlők helyett, vagy azoknak a szokásosnál kisebb mennyiségével kombinálva használják például abortusz (vetélés) vagy szülés utáni atóüiiás méhvérzés kezelésére vagy megelőzésére, a méhlepény kitolásának elősegítésére és a gyermekágyi időszak: (Puerperium) alatt. Ezekre a célokra a PGEi-*et intravénás infúzió formájában rögtön a vetélés vagy a szülés után alkalmazzák körülbelül 0,01—50 ^g/ /testsúly kg/perc mennyiségben, amíg a kívánt hatást el nem érik. A további adagokat a gyermekágyi időszakban intravénás, szubkután vagy intramuiszkuláris injekció formájában vagy infúzióban adják, a dózis nagysága 0,01—2 mg/testsúly kg/nap, a pontos dózis függ a kezelt személy vagy állat korától, súlyától és állapotától. A PGEi, a PGAi és a PGF:l ,p' hiipotenziv szerként emlősök (beleértve az embert is) vérnyomásának csökkentésére használatos. Erre a célra a nevezett vegyületeket intravénás infúzió formájában körülbelül 0,01—50 /tg/testsúly kg/ /perc mennyiségben, vagy naponként egyszeri vagy többszöri adagbon 25—500 /a,g/testsuly kg mennyiségben alkalmazzák. A PGFja és a PGFiß Oxitocin helyett vemhes állatok (embert is beleértve), így tehenek, juhok és sertések ellésének (szülésének) megindítására használatosak az esedékesség időpontjában vagy ahhoz közel, illetve vemhes állatoknál a magzat intrauterin elhalása esetén,körülbelül a vemhesség 20. hetében az elles várható időpontjáig. Erre a célra a1 nevezett vegyületeket intravénásán infundáljuk 0,01—50 /ig/ /testsúly kg/perc mennyiségben, amig az.elles második .szakasza, vagyis a magzat kitolása befejeződik, vágy.csaknem befejeződik. Ezek a vegyületek különösen hasznosak akkor, ha a nőstény vemhessége egy vagy több héttel túlérett -és a természetes elles még nem indult meg, vagy 12—r60 órával a burokrepedés után,' ha a természetes elles még nem kezdődött meg. -. Miként azt az előbbiek során már említettük., a PGEi hatásos anitagonistája az epinefrin -által okozott, szabad zsírsajv mobilizációnak. Ez a vegyület ennélfogva a kísérleti orvostudományban in vitro és in vivo egyaránt használatos emlősökön (embert is beleértve), így nyulakon és patkányokon az olyan, betegségek tanulmányozására, megértésére, megelőzésére, továbbá tüneteik enyhítésére és gyógyítására, amelyek együtt járnak az abnormális • lipid-mobilizációval és a magas szabad - zsírsav-szinttel. Ilyen, betegség például a, diabetes mellitus (cukorbaj) az érbetegségek és a hipertireoidizmus (pajzsmirigy túltengés). A fenti biológiai reakciók közül egyet vagy többet a VII., VIII. és IX. általános képlet alá tartozó olyan vegyületek is okoznak, melyek eltérnek a PGE^től, a PGFia -tól, a PGF^-tói és a PGAi-től. A PGEi, a PGFia és a PGA t , valamint a PGEi redukciós terméke: a PGFi/9, 5 vagyis a teímészetes prosztaglandinok, valamennyien többféle reakciót okoznak még kis dózisok esetén is. |gy például a PGEi-nek vazodepressziós és simaizom-ingerlő hatása egyidejűleg lép fel az antilipolitikus aktivitással. iO Ezzel szemben meglepő,' hogy azok a VII., VIII. és IX. általános képlétű vegyületek, melyek eltérnek ezen természetes prosztaglan dinoktól, sokkal specif ikusabban okozzák a prosztaglandinokéhoz hasonló biológiai reakciókat. A VII,, 15 VIII. és IX. képletű vegyületek közül akármelyik, amely más mint a PGEi, PGFia, PGFt/) és PGAj — ez utóbbiak helyett és legalább egyféle velük kapcsolatban megadott farmakológiai cél érdekében felhasználva — meglepő 20 módon és váratlanul hasznosabbnak bizonyult ugyanezen célokra; mivel eltérő és szűkebb hatásspektrummal rendelkeznek a természetes prosztaglandinhoz képest, és a hatásuk ezért specifikusabb, továbbá mert kevesehb és ki-25 sebb mértékű nem kívánt mellékhatást okoznak, mint a természetes prosztaglandin. Ezen túlmenően néhány nem természetes prosztaglandin hatásosabb a fentiekben leírt 30 biológiai reakciók közül egynek vagy többnek előidézésére, mint a VII., VIII. és IX. általános képlet alá eső megfelelő természetes vegyület. Ennek megvilágítására szolgáljon, hogy a 35 PGEi esetén a — (CH2 )6~-CQOH gyök a ciklopentán gyűrűhöz a-konfigurációval kapcsolódik a VII. általános képletben. A megfelelő" vegyület, amelyben az említett gyök //-konfigurációjú (vagyis a 8-izo-PGEi) a PGEj sima-40 izomingerlő és vérnyomáscsökkentő hatásának csak kis töredékével rendelkezik, ezzel szemben lényeges vérlemezke-aggregációt gátló és epinefrin által okozott szabad zsírsav mobilizációt gátló hatása van. 45 Továbbá; a PGEt -jben az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. Ha az; oldalianc hidroxilgyökének konfigurációja R (vagyis 15 (R)-PGEi), akkor a vegyület a PGEi vérnyomáscsökkentő és az epinefrin által okoaott szabad 50 zsírsav mobilizációt antagonizáló hatásának csak kis töredékével rendelkezik, ugyanakkor jelentős simaiaamingerlő aktivitása van. A PGEi helyettesítése a 3-helyzetben fluoratommal (a számozást lásd V. általános képle-55 ten) olyan vegyületet eredményez, melynek simaizomingerlő hatása körülbelül a PGEt-ével megegyező, de a vérnyomáscsökkenitő hatása a PGEi: hatásának egyharmadánál is kisebb. 60 A PGEi alkilláneának meghosszabbítása (VII. általános képletben R2) pentilgyökről hexilgyökre olyan vegyületet eredményez, amely a PGEi-^hez képest több mint négyszeresen hatá-65 sósabb az ADP által okozott vérletóezke-aggre-4
