161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására
59 161003 60 0,63 g metil-6-endo^-(l,2-dihidroxioiktil)-3-o«o-bicikloi[3.1.0]ihexán-2a-heptanoát (a kevésbé poláros gükol a 35. példa szerinti 6—8. frakcióból) 20 ml piridiinnel készült oldatát jégfürdővel történő hűtés közbein nitrogén alatt keverjük. Hozzáadunk 2 ml metánszuJifonilkloridot és az oldatot 2,5 órán át keverjük az olvadó jégfürdőben. Az oldatot 30 ml jeges vízzel hígítjuk, 10 percig keverjük és áttesszük egy zúzott jeget tartalmazó választótölcsérbe. Az elegyet három ízben, alkalmanként 100 ml-es adagokban, hideg etilacetáttal extrahaljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, és 70 ml hideg 10%-ofi kénsawal, majd hideg vizes nátriiumhidrogénkarbonát-oldattal, végül kétszer jeges vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot 1 órán át nátriumszulfát és káliumikarbonát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és így olaj formájában 0,89 g dimezilátot kapunk. Az olajat feloldjuk 36 ml tetrahidrofurániban, 12 ml vízzel hígítjuk és kb. 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet 25 ml vízzel hígítjuk, és a tetrahidrofurán eltávolítása céljából csökkentett nyomáson betöményítjük. Az elegyet ezután 50 ml vízzel hígítjuk és három ízben, alkalmanként 100—100 ml-es részletekben, etil— acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd két ízben telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, ezt követően nátriumszulfát felett szárítjuk ós szárazra pároljuk. Így 0,63 g olajat kapunk, Ezt az olajat feloldjuk 25% etilaoetátot tartalmazó Skellysolve B-ben, és 50 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 400 ml 25%-nyi, 250 ml 50%-nyi és 2.50 ml 75%-nyi etilaoetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 250 ml etilacetáttal, végül 250 ml 5%-nyi metanolt tartalmazó etilacetáttal eluáljuk, előbb kétszer 150 ml-es, majd 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 20. és a 21. frakciót (5% metanolt tartalmazó etilacetát) bepárolva 69 mg 20-metilp<rosztaglandin Ei-metilésztert kapunk. A 14—16. frakcióból (75% etilaoetátot tartalmazó Skellysolve B, majd két etilacetátos frakció) 97 mg 15-epi-20-metilprosztaglandin Ei-metilásztert nyerünk ibepárlás útján. A polároisiabb glikolt (0.70 g, 9—16. frakció a 35. példában) metánszulfonilkloriddal kezeljük, majd szolvolizáljuk és a fentiekben leírt módon feldolgozzuk. Így 0,69 g olajat kapunk. Ezt az olajat az előbbiekben leírtak szerint kromatografáljuk, ily módon 139 mg 20-metilprosztaglandin Ei-metilésztert és 126 mg 15--epi-20-metilprosztaglandin Ei-metilésztert kapunk. , A fentiekben leírt két kísérlet kroimatogranijából kapott 20-metiliorosztaglandin Eí-metilé'ztert egyesítjük és éter-Skellyisolve B elegyből kétszer kristályosítjuk. Így a 20-metilprosztaglandin Ei-metilészter analitikai mintáját kaoiuk; op. 67—68°, a tömegspektrum csúcsai 382, 364, 346, 333, 315, 314, 297, 293, 279, 247 és 204 értékinél vannak. A fenti két kisiet kromiatogramjából kapott 15-epi-20-metUpriCa*Aagla(ndin Ei-metilésztert is egyesítjük, és éter-Skellysolve B elegyből kristályosítjuk. Így 15-epi-20-mietilproaztaglan,din 5 Ei-smetilésztert kapunk. 38. példa: 10 8-Izo-20-metilprosztaglandm Ei-metilészter és 8-Izo-15-epi-20-metiJ|prasztaglandin Ei-metilészter. A 37. példa szerinti eljárást követve 0,54 g 15 metil-6-endo-(l ,i2-dihidroxioktil)-3-oxo-ibiciklo[3.1.0]hexán-2/?-heptanoátot (a 36. példa szerint előállítva) piridinben metánszulfonilkloriddal kezelünk, feldolgozva 0,46 g dimezilátot kapunk. A dimezilátot feloldjuk 20 ml aoetonban, 12 ml 20 vízzel hígítjuk és 25°-<HI kb. 20 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután 25 ml vízzel hígítjuk és az aceton eltávolítására csökkentett nyomáson betöményítjük, majd etilacetáttal extraiháljük és a kivonatot a 37. példában leírt 25 módon mosva, szárítva és bepárolva 0,31 g olajat kapunk. Az olajat feloldjuk 20 ml 25% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-ben és 50 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 300 ml 25%-Jnyi, 300 ml 50%-nyi és 250 ml 30 75%-nyi etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 250 ml etilacetáttal, végül 250 ml 5% metanolt tartalmazó etilacetáttal eluáljuk. Előbb egy 200 ml-es, majd öt 100 ml-es frakciót, .ezt követően 50 ml-es frakciókat szedünk. 35 A 14—16. frakciót (etilaoetát, majd 5% metanolt tartalmazó etilacetát) bepároljuk és egyesítjük, így 39 mg 8-izo-20-metilproisztaglandin Ej-nmetilésztert kapunk. A 8—12. frakciót (75% 40 etilaoetátot tartalmazó Skellysolve B, majd etilacetát) bepárolva és egyesítve 51 mg 8-izo-15-epi-20-metilprosztaglandin Ei-metilészterhez jutunk. 45 39. példa: Metil-6-endo-.(7-mi etil-l-oktenil)-3-oxo-ibiciklo[3.1.0]hexán-2-heptainoát. 50 A 30., 31., 32. és 34. példa szerinti eljárást követjük, de a 30. példában az 1-brómheptán helyett l-ihróm-6-metiliheptánt használunk. Így a végső kromaitogramból metil-6-endo-(7-metil-l-oktenil)-3-oxo^hiciklo(3.1.0]hexán-2~hepta-5g noátot kapunk két izomer: úgymint egy kevésbé poláros és egy polárosabb izomer formájában. 40. példa: Metil-6-endo-(7-mi9tiH,2-dihidroxioktil)-3-oxo-biciklo[3.1,0]lhexán-2ihaptanoát. 1,0 g mietil-6-endo^(7-metil-l-oktenil)-3-oxo-65 -bicikla[3.1.0]hexán-,2^heptainoát (a 39. példa 30
