161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására

51 161003 52 Frakció Oldószer 1— 6. 25% etilacetát — 75% Skellysolve B 7—11. 50% etilacetát — 50% Skellysolve B 12—16. 75% etilacetát — 25% Skellysolve B 17—21. 100% etüacetát 22—24. 95% etilacetát — 5% metanol Az eluált frakciókat bepároljuk és vékonyréteg-kromatográfiával (szilikagélen, etilacetáttal) analizáljuk. A 17—19. frakció (19 mg) PGEi-metilésziter. A 14—16. frakció (23 mg) főleg 15-epi-PGEi-metilészter és egy kevés monomezilát. A 10. és 11. frakció (12 mg) főképp PGAi-metilészter, és a 9. frakció (13 mg) 15--epi-PGAj-metilészter. 23. példa: Endo-biciklo[3.1.0]hexán-3-ol-6-karbonsav-metilészter. 103 g endo-biciklo[3.1.0]hex-2-én-6-karbonsav-metilészter és 6,50 ml vízmentes dietiléter elegyét nitrogén alatt keverjük és —5°-rá hűtjük. 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 284 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán-oldatot, miközben a hőmérsékletet 0° alatt tartjuk. A kapott elegyet ezután 3 órán át keverjük és hagyjuk 25°-ra felmelegedni. Csökkentett nyomáson végzett bepárlással maradékot kapunk, melyet feloldunk 650 ml vízmentes dietiléterben. Az oldatot 0°-ra lehűtjük és nitrogén alatt cseppenként 172 ml 3 n vizes nátriúmhidroxid-oldatot adunk hozzá élénk keverés közben 15 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 0—5° között tartjuk. Ezután 0—5°on cseppenként 94 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá keverés közben 30 perc alatt. A kapott elegyet egy órán át keverjük, miközben az 25°-ra felmelegszik. Ezt követően 500 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá és a dietiléteres réteget elválasztjuk. A vizes réteget négy ízben, alkalmanként 200 ml-es részletekben, etilacetáttal mossuk, a mosófolyadékokat hozzáadjuk a dietiléteres réteghez és azt telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk ós bepároljuk; így 115, g maradékot kapunk. Ezt a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk és így az endo-biciklo[3.1.0]hexán-3-ol-6-karbonsav és az endo-biciklo[3.1.0]hexán-2-ol-6^karbonsav metilésztereinek elegyéből 69 g-ot kapunk; fp. 86— 9570,5 Hg mm. 24. példa: Endo-biciklo[3.1.0]hexán-3-ol-6-karbonsav-metilészter-tetrahidropiraniléter. A 23. példa szerint kapott 2-ol és 3-ol elegyet {66 g) 66 ml dihidropiránban keverjük és 15— 20°-ra hűtjük, mialatt 3 ml hidrogénkloriddal telített vízmentes dietilétert adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét ezután 1 óra hosszat hűtéssel 20—30° között tartjuk, majd 25°-on tart-5 juk 15 órán keresztül. Bepárlás útján maradékot kapunk, ezt csökkentett nyomáson desztilláljuk. Így az endq-biciklo[3.1.0]hexán-3-ol-6--karbonsav- és az endo-biciklo[3.1.0]hexán-2-ol-6-karbonsav-metilészter tetrahidropiraniléterei-10 nek elegyéhez (66 g) jutunk; fp. 96—104°, 0,1 Hg mm-nél. 15 25. példa: EndiO-6-hidroximetil-biciklo [3.1.0] hexán-3-ol-3-tetrahidropiraniléter. 20 A 24. példa szerint kapott termékek (66 g) elegyének 300 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát nitrogénatmoszférában 45 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 21 g lítiumalumíniumhidrid 1300 ml vízmentes dietiléterben 25 levő kevert és hűtött szuszpenziójához. A kapott elegyet 2 órán át 25°-on keverjük, majd 0°-ra hűtjük. 71 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet 15 percig keverjük. Ezt követően hozzáadunk 235 ml vizet, és a dietiléteres réteget . 30 elválasztjuk. A vizes réteget kétszer dietiléterrel és kétszer etilacetáttal mossuk. A vizes réteghez Roehelle-só oldatot adunk, majd nátriumkloriddal telítjük és kétszer etilacetáttal extraháljük. Az összes dietiléteres és etilacetátos oldatot 35 egyesítjük, telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Így az endo-6--hidroximetil-biciklo[3.1.0]hexán-3-ol~ és az endo-6-hidroximetil-biciklo[3.1.0]hexán-2-ol-3--tetrahidropiraniléterből álló 61 g elegyet ka-40 punk. 26. példa: 45 Endo-bicikloi[3.1.0]hexán-3-ol-6-karboxaldeihid-3-tetPaihidropiraniléter. A 25. példa szerint kapott termékelegy 34 gjának 1000 ml acetonnal készült oldatát —10°-ra 50 hűtjük. —10° hőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadunk 10 perc leforgása alatt 75 ml 0°-ra előhűtött Jones-reagenst (21 g krómsavanhidrid oldata 60 ml vízben és 17 ml tömény kénsavban). További —10°-ban történő 55 10 perces keverés után 35 ml izopropilalkoholt adunk hozzá 5 perc alatt, majd a keverést még 10 percig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 8 liter jég-víz keverékre öntjük. A kapott elegyet diklórmetánnal hat ízben extraháljuk. Az egyesített kivonatokat, vizes nátriumhidrogénkarbonát~oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így az endo-biciklo[3.1.0]hexán-3-ol-6-karboxaldehid- és az endo-biciklo[3.1.0]hexán-2-ol-6--karboxaldehid-tetrahidropiraniléterből álló 27 65 g elegyet kapunk. 26