161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására
43 161003 44 traháljuk, majd nátriumkloriddal telítjük és még egyszer etilacetáttal e.xtraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd nitrogénáramban szárítjuk az ecetsavnak a maradékból történő eltávolítására. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a maradék PGEi, 8-izo-PGEi és PGAj elegyóből áll. E maradéknak aceton-Skellysolve B elegyből végzett kristályosítása 0.43 g kristályos PGEi-et eredményez, amely vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint tiszta. A kristályosítási anyalúgokat 50 g szilikagélen (CC—4) kromatografáljuk, a kromatogram előhívását etilaoetát-ciklohexán elegyekkel végezzük az alábbiak szerint, mimellett 50 ml-es frakciókat gyűjtünk: 1—10. frakció, 40% etilaoetát—60% ciklohexán 11—20. frakció, 50% etilaoetát—50% ciklohexán 21—25. frakció, 60% etilaoetát—40% ciklohexán 26—30. frakció, 100% etilaoetát. A frakciókat bepároljuk és a maradékokat vékonyréteg-kromatográfiával (szilikagélen, az előhívás Bush A—IX rendszerrel) analizáljuk. A 23—25. frakció (55 mg) 8-izo-PGEi-ből áll és aceton-Skellysolve B elegyből végzett kristályosítással 46 mg 72—75°-on olvadó 8-izo-PGEi-et kapunk. A 27—30. frakcióból kristályosítás után 41 mg PGEi-et nyerünk. Az 5—9. frakció 399 mg) vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint PGAi-nek bizonyul. 14. példa: PGEt, 8-izo-PGEi-ből előállítva. 100 mg 8-izo-PGE^nak 50 ml 95%-os eta"nollal készült oldatához hozzáadunk 2,2 g káliumaoetátot. A káliumacetát feloldódása után az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén alatt 92 óráig állni hagyjuk, ami után csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékhoz vizet, majd 1 n sósavat adunk, amíg az elegy pH-ja kb. 3 lesz, majd az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így halványsárga maradékot kapunk, amely vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint PGEi-ből áll. Ezt a maradékot etilaoetát-Skellysolve B elegyből kétszer kristályosítjuk; a második kristályosításból 57 mg PGEi-et kapunk, melynek olvadáspontja 112—114°. A két kristályosítás anyalúgjait egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban levő káliumacetáttal kezeljük és az előbbiekben leírt mó-. don feldolgozzuk. Így további 12 mg kristályos PGEi-et kapunk. 5 15. példa: 6-Exo-(l '-cisz-heptenil)-2a-.(6"-karboxihexil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on. (XXIV. képlet) 10 440 mg 6-exo-(cisz-l'-nheptenil)-2a-(6"-karbometoxiihexil)-biciklo[3.1.0]hexánr-3-on oldatát 48-ml izopropilalkoholban jégfürdővel lehűtjük. Keverés közben hozzáadunk 480 mg nátriumbórihidridet 4,8 ml vízben oldva. Az elegyet 15 2% óna hosszat beverjük, miközben a jég fokozatosain megolvad és a hőmérséklet felemelkedik a szolbahőmérsékletre. Ezután hozzáadunk 2 ml aoetont és ezt követően 2,4 ml ecetsavat 24 ml vízben. A szerves oldószert vá^ 20 kuumban eltávolítjuk és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk ós bepároljuk. A 3-alkoholok nyers 25 elegyét 16 ml metanolban oldjuk és 8 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet két órán át nitrogén alatt 25°-on keverjük, majd a tiszta oldatot 5 ml víz és 12 ml 1 n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk. A me-30 tanolt vákuumban eltávolítjuk és a terméket etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradék NMR-spektruma megegyező a 6-exo-35 -(l, -heptenil)-2a-(6"-karboxihexil)-biciklot3.1.0]hexán-3-oléval. Ezt a nyers terméket feloldjuk 100 ml acetonban, 0°-ra hűtjük és 10 percig 1 ml Jones-40 -reagenssel kezeljük. Ezután 4 ml izopropilalkoiholt, majd 40 ml vizet adunk hozzá és az acetomt vákuumban eltávolítjuk. A terméket etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot 1 n sósavval, majd telített nátriumklorid-oldattal 45 mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 50 g Mallinckrodt Silicar CC—4-en kromatografáljuk, az eluálást 5%, 7V2, 10%, 15%, 25% és 50% etilacetátot tartalmazó etilaoetát-Skelly B eleggyel végezzük. A 9—12. frakció 303 mg 6-exo-(l'-cisz-heptenU)-2a-(6"-karboxihexil)-bicikl©[3.1.0]hexán-3-ont (XXIV. képlet) tartalmaz; v = = 2500—3500 (COOH), 1745, 1720, 1040, 845, 725 cm-1. 55 A fentiekkel megegyező módon 440 mg 6--exo^(l'-cisz-heptenil)-2^-(6"-karbometoxihexil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-ont ríátriumbórhidriddel redukálunk, elszappainosítunk és visszaoxidálunk. A nyers terméket a fenti módon kromatográfiaivá 274 mg tiszta 6-exo-(l'-cisz-heptenil)-2/?-(6"-ka, rboxihexil)-biciklo,[3.1.0]hexán-3-ont (XXIV. képlet) kapunk a 12—14. frakcióból, ennek NMR- és IR-spektruma a fenti 85 képletnek megfelelő. 22
