161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására

161003 33 34 4. példa: 6-Exo-(toeo-l',2'-dihidroxihépitil)-2a-(6"karbometoxihexil)-bieiklo[3.1.0]hexan-3-on. (XXVI. képlet, R7 = CH

3

). A fenti 3. példában leírt módon 500 mg transz izomerből 180 mg kevésbé poláros glikolt és 1.10 mg polárosabb glikolt kapunk. Ezeket nem nyerjük kristályos állapotban, de vékonyréteg-kromatográfiás viselkedésük megfelel annak a két glikolnak, melyeket a fentiekben a XXIV. képletű cisz-vegyület (R7 = CH3) perhangyasawal végzett hidroxilezésével kaptunk (R/ = 0,62 és 0,46 bórsavval kezelt lemezeken). 5. példa: 6-Exo-(eritro-l',2^hidroxiheptil)-2^-(6"-karboimetoxihexil)-biciklo[3.1.0]!hexan-3-on. (XXVI. képlet, R7 = CH

3

). Az előbbiekben leírt módszerrel azonosan 0,50 g 6-exo-(l '-cisz-jheptenil)-2/3-(6"-karbometoxihexil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ont (XXIV. képlet) 10 ml piridinben 0,42 g ozmiuffitetroxiddal kezelünk. A nyers tennék kromatografálása 283 mg kevésbé poláros eritro izomert (XXVI. képlet, R7 = CH3) eredményez, ennek olvadáspontja 42°- (éter-Skellysolve B elegyből), R/ = 0,40 szilikagélen, etilacetáttal futtatva. Analízis a C21H36O5 képlet alapján: Számított: C= 68,44%; H =9,85%; Talált: 0 = 68,210/,,; H = 9,80%. A polárosabb eritro izomer 148 mg kristályos anyag, melynek olvadáspontja 58—59° (éterből, R/ = 0,19). Analízis: Talált: C= 68,27%; H = 9,97%. Ez a két glikol közel azonos IR- és NMR-spektrummal rendelkezik: v = 3400, 1735, 1745, 1240, 1200, 1170, 1060, 735 cm"1

és 3,65 ö-nál egy 3 protonos szingulett (OCH3

), 3,4—2,9 <5-náI 4 protonos multiplett (karbinol- és hidroxilprotonok) végül 0,48 d-mái a 6-endo-ciklopropil hidrogénje észlelhető. 6. példa: 6^Exo-(treo-r,2'-dihídroxiheptil)-2^-(6"-karbo-. metoxihexil)-'bicikk)i[3.1.0]ihexán-3-on. (XXVI. képlet, R7=CH

3

). 0,50 g 6-exo-(l'-transz-heptenil)-2/3-(6"-karboxihexil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on (XXIV. képlét) a fentiekben megadott- módszerrel ozmiumtetroxiddal hidroxilezve 219 mg kevésbé poláros treo izomert és 129 mg polárosabb treo izomert (XXVI. képlet R7 = CH3) eredményez. A kevésbé poláros anyag olvadáspontja éter-Skellysolve B elegyből kristályosítva 46—47°, R/ = = 0,40 (szilikagél lemezen etilacetáttal futtat-5 va). Analízis a C21H36O5 képlet alapján: 10 3« 55 Számított: C = 68,44%; H = 9,85%; Talált: C = 68,31%; H = 9,75%. A polárosabb treo izomer olvadáspontja éterből átkristályosítva 77—78°, R/ = 0,23. Analízis: Talált: C = 68,58%; H= 10,11%, 15 A XXVI. képletnek megfelelő (R7 = CH

3

)

ß-oldallánooal rendelkező négy glikolnak szilikagéllemezen végzett vékonyréteg-kromatográfiája, a lemezeket 10%-os metanolos bórsavval bepermetezve és 70°-on 30 percig szárítva, a 20 következő R/ értékeket eredményezte: a kevésbé poláros eritro 0,75, a kevésbé poláros treo 0,70, a polárosabb treo 0,60 és a polárosabb eritro 0,46. 25 A treo izomerek IR- és NMR-spektruma nagyon hasonló a fenti eritro izomerekéhez. 7. példa: d.l-Prosztaglandin Ei-metilészter és d,l-15-izoprosztaglandin Éi-metilészter; A. 509 mg XXVI. képletű ce-oldalláncú (R7 = 35 =CH3) polárosabb eritro izomer 9 ml piridinnel készült oldatát 0°-ra hűtjük és 1,3 ml métánszulfonilkloriddal kezeljük. Egy órai 0°-on való reagáltatás után a jégfürdőt eltávolítjuk és az elegyet további egy óra hosszat keverjük. 40 Ezután újból 0°-ra hűtjük, jeget adunk hozzá és a terméket metilénkloriddar extraháljuk. A kivonatot híg hideg sósavval mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Ez a nyers dimezilát maradék vékonyrétetf-kromatográfiával lénye-45 gében véve egy foltot ad, erős infravörös abszorpciót mutat 1740, 1350, 1175 és 910 cm-nél és a tömegspektrumban kiemelkedő ion-csúcsokat 332 (M—2 CH3SÖ3H), 301 (332—31) és 300 (332—32) tömegegységnél. A szokásos 50 kromatográfiás tisztításhoz nem elég stabil.. Az anyagot feloldjuk 27 ml acetonban. 13,5 ml vízzel hígítjuk és a kapott oldatot 6 órán keresztül 25°-on tartjuk. Az elegyet vákuumban betöményítjük, metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 50 g szilikagélen végzett kromatograf iával és növekvő mennyiségű etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végrehajtott eluálással a kö-> vetkező anyagokat kapjuk: 60 A. 75 mg ismeretlen, nagyon kevéssé poláros termék; B. 389 mg két gHkol-monoimezilát elegye; C. 27 mg (5,3%) d,l-15-izoprosztaglandin E{

-65 -metilészter R izomer je; IT