161000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált N-,4[2- (1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-(2))-etil]-benzolszulfonil -karbamidok előállítására
i! -(l,3)-mal végzett kondenzációjával állítjuk elő. A reakciót célszerűen oldószerben, például xilolban, az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. Az l,2,3,4-tetrahidro-4,4~cMmetil-7^aIkoxi-izo- r > kromán-dion-(l,3)-at úgy állítjuk elő, hogy 2,4,4--trimetil-7-hidroxi-izoMnolin-dion-i(l ,3)^at alkilozunk, majd a terméket vizes nátronlúggal visszafolyatással forraljuk, és végül megsavanyítjuk. A 2,4,4-trÍ!metil-7-hidroxi-Í!Zokinolin- l° dion-(l,3)-at úgy állítjuk elő, hogy 2,4,4-trimetil-izokinolin-dion-(l,3)-at nitráluink, ezután a nitrocsoportűt katalitikusan redukáljuk, di-r azotálunk, és a keletkezett diazónium vegyületet elfőzzük. is Egy IV általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy XVII általános képletű karbamidot — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű, és R5 hidrogénatomot vagy acilcsoportot jelent — megfelelő homoftálsavszárma- 20 zékkal vagy homoftálsavanihidriddel reagáltatunk; ebben az esetben nem szükséges a IV általános képletű vegyületet elválasztani. Egy V általános 'képletű Laokinolintiokarb- 25 amid előállítására például 4-aminoszulfonilfeniletil-(2)-amint egy megfelelő homoftálsavszármazékkal olvadékban kondenzálunk, és a kapott II általános képletű karbamidot, ill. célszerűen alkálisóját, megfelelő tioizocianáttal reagáltat- 30 juk, majd a terméket adott esetben alkilozzuk. Egy VII általános képletű szulfonilizocianátot például egy II általános képletű karbamid és foszgén reakciójával állítunk elő. 35 Egy X általános képletű szulfonsavhalogenidot például a megfelelő fenilvegyület klórszulfonálásával állítunk elő, ez utóbbit a feniletil-(2)-aminnak megfelelő homoftálsavszármazékk^l végzett kondenzációjával kapjuk. *§p *° Egy XIII általános képletű vegyület például egy II általános képletű karbamid és a megfelelő Mórhangyasavészter reakciójával vagy egy VII általános képletű szulfonilizocianát és 48 egy megfelelő merkaptán vagy amin reakciójával állítható elő. Egy XIV általános képletű vegyületet például egy X általános képletű szulfonsavhalogenid és 50 egy megfelelő O-alkilozott karbamid reakciójával sztöchiometrikus mennyiségű szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében állítunk elő. 55 Egy XV általános képletű 7-hickoxiizokinolin vegyület például egy megfelelő homoftálsavszármazéknak egy XVII általános képletű karbamiddal olvadékban végzett reakciójával állítható elő. 60 Mint már bevezetőben említettük, az I általános képletű új vegyületek kis . adagokban nagyon jó vércukorszint-csökkentő hatásúak csekély toxicitás mellett 65 A 'következő vegyületek véiioukorszint-csökkentő hatását vizsgáltuk: A N-ciklohexil-NVMa-^i^^^-tetaaWdro- L3-dioxo=4,4~dimeül-Í2»:kinolil-(2) )-etil]~ -benzilszulfonil/-karzamid, B N-cikWhexil-N! -/4-[2-<7-klór-l,2,3,4~tetrahidro-1,3-dioxo-4,4-dimetiMzokmolil->(2))-etil]-,benzolsmlfoml/-karbamíd, C N-ciklohexíl-NV/442-i(7-bróm-l ,2,3,4-tetrahidro-l,3-dioxo-4,4-dimetil-izokmolil~(2))~etil]-benzolszulfoml/4íarbamid, D N-adamantil-(l)-N, -/4-{2-i(l ) 2 ! 3 ) 4-teü*a-hidro-1,3-dioxo-4,4-dimetJl-izokinolil-(2))-etii]-foenzolszulfonil/-karbamid, E N-adamantil-<l)-N'-/4-í2-(7-klór-1,2,3,4» -tetrahidro-l,3-dioxr»-4,4-dimetil-íziokmolil-(2))-etil]-1 be!nzolszulfoníl/-karbamíd, F N-adamantiHl)-Ns -l /4-42-<7-brám-l,2,3,4--tetrahidro-l,3-dioxo»4,4-dimetU"izo- ' kinolíl-(2))-etil]-benzolszulfonil/-karbamid, G N-dklohexil-Ni -/4-I2-(7-metoxkl,2,3 ! 4-tetrahidro-1 ) 3-dioxo-4,4-dÍ!metil-izokmolil-H(2))-etil]-benzolszulfoniÍ/-karbamid, és összehasonlításul H N-(4-klór-benzolszulfoníl)-N~n-pirir>píL -karbamid. A legkisebb hatásos perorális adag és, az ezzel előidézett vércukorszint-csökkenés meghatározását (mg%-ban) 180 g átlagos testsúlyú hím patkányokon végeztük. Az A—H vegyületek nátriumsóját metileellulózban szuszpandáltuk, nyelőcsőszondával perorálisan foedtuk, és a véivételt (mintánként 20 /J) óránként a farokból végeztük. A glukőzíaríalor«, meghatározás automatikusan Tetíhnicon-autoanalizátorTm: [lásd U. Harding, G. Heinzel:. Zeitschrift f klin. Ohem, u. Min. Rioeheim. 7. 8. sz. (1969)] hexokínáz-módszerrel történt (a glukóz foszforilozása A TP-vei glukóz-6-foszfáttá, ezután redukció giukóz-6--foszf át-déhidrog'einázzal. glukonát-ö-foszf áttá; laz egyidejűleg NADP-iból ítefctkező NADPH2 mérése fotometrikusan 334 nm-nél történt). Az A—H vegyületek nátriumsójának a vérnyomásra gyakorolt hatását a légzés és a szívritmus együttes regisztrálásával végeztük. 2—3 kg-os narkotizált macskákon [a-D-(+)-glukoklóralóz. 50 mg/kg i.V.; uretán, 250 mg/kg i.v,]. A vizsgálati anyagokat mindem esetben a bal V. femoralis-ba fecskendeztük. A következő táblázat saemLéitetí - a kapott értékeket.
