160959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített piperidil-szteroidok előállítására
160959 3 4 nel vagy az aluminium valamely komplex-hidridjével amino-csoporttá redukáljuk, mimellett olyan (III) általános képletű vegyületekben, amelyekben A )C=0 csoportot jelent, ezt a csoportot ketálozás útján megvédjük és ezt a ketál-csoportot a redukció befejeződése után ismét lehasítjuk. A )C=0 csoport funkcionális származékain elsősorban ketálokat kell érteni. Olyan savlehasító szerekként, amelyeket a brómhidrogén lehasítására használunk, például alifás vagy aromás jellegű tercier szerves aminők, különösen trialkanolaminok és dialkilanilinek, továbbá tercier nitrogén-atommal rendelkező bázisok, pl. piridin, ennek metil-homológjai — pikolinok, lutidinek és kollidinek — valamint a a kinolin és izokinolin említhetők. Alkalmasak azonban rövidszénláncú tercier alifás savamidok is, így dimetilformamid, hexametilfoszforsav-triszamid, valamint alkálifém-, illetve földalkálifém-karbonátok és -hidroxidok, továbbá az alumíniumoxid. Különböző saylehasító szerek keverékét, így pl. kalciumkarbonát és dimetilformamid elegyét is felhasználhatjuk. A brómhidrogén lehasítását valamely szerves oldószerben vagy hígítószerben végezhetjük, amely mindenekelőtt akkor célszerű, ha a felhasználandó savlehasító szer szilárd, vagy ha e szer nagy-viszkozitású. Amennyiben a reakcióban résztvevő anyagok a felhasználandó savlehasító szerben oldhatók —, ez az eset forog fenn pl. nitrogéntartalmú heterociklusos bázisok esetén —, lemondhatunk a közömbös szerves oldószer jelenlétéről. Szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten történő munkánál a brómhidrogénlehasadás, amely egyébként szobahőmérsékleten megtörténik, meggyorsítható. Így pl. dolgozhatunk a hígítószer, illetve a savlehasítószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, az utóbbi esetben természetesen csak akkor, ha a forráspont nem túlságosan magas, nincs például 200 C° felett. A brómhidrogénlehasítás nagyon jó kihozatallal megy végbe, a reakció a legtöbb esetben majdnem kvantitatív. A reakcióelegy feldolgozása nagyon egyszerű. Először az — adott esetben jelenlevő — oldószert és adott esetben desztillálható savlehasító szert ledesztilláljuk, majd utána a maradékot, illetve a benne levő szerves anyagokat egy. vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, mint pl. benzol, kloroform, etilacetát és éter, felvesszük. A kapott oldatot előbb savval és utána vízzel lúgmentesre mossuk. Az oldószer megszárítása és ledesztillálása után maradékként a (III) általános képletű A 16(17) telítetlen ciánamidot kapjuk, amelyet valamely alkalmas oldószerrel eldörzsölve kristályosíthatunk. A 16/ 17 helyzetben levő kettőskötés helyzete NMR-spektroszkópia segítségével bizonyítható. A ciánamid-csoport ezt követő redukciója szokásos, nem katalitikus redukciós módszerekkel, mint fém és sav reakciójánál fejlődő nascens hidrogénnel vagy az alumínium komplexhidridjeivel való redukció útján lehetséges. Alkalmas redukálószerek pl. litiumalumínium-hidrid, nátriumalumínium-hidrid, metoxi-etoxi-nátriumalumíniumhidrid, cink-ecetsav, Raney-nikkel alkálival, cink, alkáli stb. lehetnek. Amennyiben a redukciót alkalikus közegben végezzük, a 3-as helyzetben levő aciloxi-csoportok 3-hidroxil-vegyületek képződése közben egyidejűleg lehasadnak. Olyan (III) általános képletű vegyületekben, amelyekben a )C=0 csoportot képvisel, a keto-csoportot — amennyiben e csoportnak alkohollá történő redukciója nem kívánatos — meg kell védeni, ami a legegyszerűbben alifás monovagy dialkoholokkal való ketálozás útján — az utóbbi esetben ciklusos ketálok kialakítása közben — lehetséges. A ketál-csoport lehasítása a redukció befejezése után savakkal való kezeléssel történik. Ez a redukció a megfelelő 16-Br-származékok redukciójához viszonyítva teljesen sima lefolyású és közel mennyiségi kihozatallal megy végbe. Az új telítetlen piperidil-szteroidokat a reakcióelegynek a feleslegben levő redukálószer elbontása és a jelenlevő szervetlen alkatrészek elválasztása útján való szokásos feldolgozása során színtelen, kristályos, egységes termékként kapjuk. Az így előállított új telítetlen piperidil-szteroidok további oxidációs lebontással N-mentes szteroidokká alakíthatók. 1. példa 20 g 3^-acetoxi-20(S)-[l'-cián-5'(S)-metil-piperidil-2']-16a-bróm-5a-pregnánt, amelyet J. A. Beisler és Y. Sato, Chemical Communication, 1968, 963 és 964 szerint állítottunk elő, feloldunk 120 ml kollidinben és a kapott oldatot 4 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióidő eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, benzollal hígítjuk és a kivált kollidin-hidrobromidot leszívatjuk vagy vízzel való kirázás útján eltávolítjuk. A benzolos fázist hígított ásványi savval bázismentesre mossuk, ezt követően nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel savmentesre mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A 3^-acetoxi-20(R)-[l'-cián-5'(S)-metil-piperidil-2']-5a-pregn-16-ént ily módon közel mennyiségi kihozatallal kapjuk sárgás, kristályos anyag alakjában. Ezt az anyagot ciklohexánból átkristályosítva, 174—176 C°-on olvadó terméket kapunk. [«B24 ]=+4,0 <5 (kloroform). A termék 2200 cnv^-nél erős >N—CN-sávot mutat, amely ciánamidokra jellemző. Az NMR-színkép ó=5,53 ppm-nél olefines protont jelez, amivel a Ciß/Cn kettőskötés helyzete bizonyítva van. 3 g ilymódon kapott 3/?-acetoxi-20(R)-[l'-cián-5'(S)-metil-piperidil-2'] -5a-pregn-l6-ént feloldunk 100 ml abszolút tetrahidrofuránban és lassan hozzáfolyatjuk 3,0 g litiumalanát 90 ml ab-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
