160915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N1 -glicin-N2 - (2,3,4-trihidroxi-benzil)- hidrazid és savaddiciós sói és ezt tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
160915 ciano azidometil nitrometil fenilazometil hidroxiiminometil iminometil (-CN) (N3 -CH 2 -) (02 N—CH 2 — ) (f enil—N = N—CH2— ) (HON= CH—) (HN = CH—) fenilhidrazonometil (fenil—NH—N = CH—). E csoportokat önmagában ismert módon hidformilaminometil trif luoracetilaminometil tritilaminometil o-nitro-fenil-szulfonil-aminometil alkoxikarbonilaminometil ftálimidometil rálássál alakíthatjuk aminometil-csoporttá, A reakciót katalitikus hidrálással vagy kémiai redukálószerekkel végezhetjük el. Katalizátorként nemesfémeket (pl. palládiumot és platinát) vagy nikkelt vagy kobaltot alkalmazhatunk. Kémiai redukálószerként pl. fémhidrideket használhatunk. Aminometil-csoporttá alakíthatók továbbá az alábbi csoportok: (OHC—NH—CH2 ) (F3 C—CONH—CH 2 —) [(C6 H 5 )3C—NH—CH 2 —] (fo-nitrofenil-S—NH—CH2 —) (alkil—O—CONH—CH2 —) E csoportokat önmagában ismert módon hidrolízissel alakíthatjuk aminometeil-csoporttá. A formilaminometil-csoport hidrolízisét pl. híg alkoholos sósavval végezhetjük el, míg a trifluoracetilaminometil-csoportét híg vizes ammóniával is végrehajthatjuk. A ftálimidometil-csoport aminometil-csoporttá történő átalakítását előnyösen hidrazin segítségével végezhetjük el. A kapott (I) képletű bázist szervetlen vagy szerves savakkal képezett savaddiciós sókká (pl. hidrokloriddá, szulfáttá, avetáttá, oxaláttá stb.) alakíthatjuk. A sók előnye a bázissal szemben, hogy nagyobb stabilitással rendelkeznek. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint N^glicin-N2 _(2, 3, 4—trihidroxi-benzilidén)-hidrazid savaddiciós sóját — előnyösen hidrokloridját — katalitikusan hidráljuk, előnyösen palládium (szén katalizátor jelenlétében. Ily módon közvetlenül az N^glicin-N2 - (2, 3, 4-trihidroxi-benzil) -hidrazidmegfelelő sóját kapjuk. A fenti terméket célszerűen ply módon is előállíthatjuk, hogy N1-glicin-N 2 -(2,3,4-tribenzüoxi-benzilidén)-hidrazin savaddiciós sóját katalitikusan hidráljuk, előnyösen palládium/szén katalizátor jelenlétében. A reakciónál előbb a benziloxi-csoportok hidrogenolizise, majd a benzilidén-csoport redukciója játszódik le és ugyancsak egy N1 -glicin-N 2 -(2, 3, 4-trihidroxi-benzil)-hidrazid-sót kapunk. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál kiindulási anyagként felhasználható (IIa) és (IIb) képletű vegyületeket és sóikat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A (Ha) képletű vegyületet oly módon készíthetjük, hogy glicin-hidrazid savaddiciós sóját 2,3,4-trihidroxibenzaldehiddel reagáltatjuk. Az Rt, R2 , Rs és R/, helyén hidroxil-csoporttól, ÜL aminometil-csoporttól eltérő szubsztituenseket tartalmazó (IIb) képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely megfelelően helyettesített glicinhidrazidot egy megfelelően helyettesített benzaldehiddel reagáltatunk, majd a kapott benzilidén-vegyületet hidráljuk, pl. platina-katalizátor jelenlétében. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek (az (I) képletű hidrazid és savaddiciós sói) farmakológiai hatást mutatnak, 20 éspedig dekarboxiláz-gátló hatással rendelkeznek. E vegyületek különös előnye, hogy L-Dopával képezett kombinációjuk a parkinsonizmus kezelésére kiválóan alkalmas szer. L-Dopával képe-25 zett kombinációjuk ezenkívül antidepresszív hatást fejt ki és triciklikus antidepresszív szerek (pl. Imipramin) antidepresszív hatását ptencirozza. 30 Azt találtuk, hogy az N1 -glicin-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid-hidroklorid patkányon kis dózisokban (12 mg/kg) az L-3,4-dihidroxi-fenil-alanin (L-Dopa) intraperitoneális vagy orális beadagolása által előidézett L-Dopa-tarta-35 lom emelkedését a vérben és az agyban legalább 4 órán át erősíti. Egyidejűleg a catecholaminok (CA) és metabolitjaik (a fenolkarbonsavak) emelkedése a vérben és más perifériás szervekben (szívben, vesében, gerincvelőben) erősen 40 csökken, míg az agyban jelentős mértékben emelkedik. A catecholamin-tartalom a perifériás szervekben fellépő süllyedése következtében a perifériás adrenerg stimulálás is csökken. Másrészről az extrapiramidális agycentrumokban a 45 catecholamin-tartalékok rendkívül erősen megnövekednek. Feltételezésünk szerint a fenti hatások oka, hogy az N1 -glicin-(2, 3, 4-trihidroxi-benzil-hid-50 razid-hidroklorid a dekarboxilázt az extracerebrális szervekben viszonylag szelektíven gátolja. A vér megnövekedett Dopa-koncentrációjának következtében nagyobb aminosav-mennyiség jut az agyba — ahol a catecholaminokká történő 55 dekarboxileződés lejátszódik — minthogy a cerebrális dekarboxiláz gyakorlatilag nincs gátolva. A glicin-(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid szelektív hatását az agyba való igen kis behatolóképessége idézi elő. Kísérleteinkben állatokba 60 glicin- (2, 3, 4-trihidroxi-benzil) -hidrazid-hidrokloridot injektálunk; a dekarboxiláz-aktivitás az agyban 50 mg/kb dózisig nem szenved észrevehető gátlást, míg a szívben már 25/kg dózisnál a dekarboxiláz-aktivitás kb. 80%1-os gátlása fi-65 gyelhető meg. Másrészről e vegyületet homoge-2
