160906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-oxo-10,11-dihidro- 5H-dibenz[b,f]azepin- 5-karboxamid előállítására

3 160906 4 10-metoxi-5H-dibenz [b, f] -azepin-5-karboxamidot híg savval hidrolizáljuk. Ezt a hidrolízist előnyösen valamely híg ásványi savban, pl. híg sósavban vagy kénsavban folytatjuk le. Lefolytatható azonban a hidrolízis víz és valamely vízzel elegyedő szerves oldószer, pl. metanol, etanol vagy dioxán elegyében, savas ioncserélő jelenlétében is. Ilyen ioncserélőként pl. az Amberlite IR 100 (a Röhm & Haas cég márkája) vagy Dowex (a Dow Chemical cég márkája) alkalmazható. Az új hatóanyagot — amint ezt már fentebb említettük — orális vagy rektális úton alkalmazhatjuk a gyógyászatban. Az adagolás az alkalmazás módjától, valamint a kezelendő személy vagy állat fajtájától, korától és egyéni állapotától függ. A napi hatóanyag-adagok melegvérű állatok esetébén 2,8 mg/kg és 8,5 mg/kg között lehetnek. Az adagolási egységek, mint tabletták, drazsék vagy végbélkúpok, a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen 30—200 mg mennyiségben tartalmazhatják. Az orális beadásra szolgáló adagolási egységek hatóanyagként előnyösen 10—90% mennyiségi arányban tartalmazhatják az (I) képletű hatóanyagot. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd poralakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint kukoricakeményítővel vagy burgonyakeményítővel vagy pedig amilopektinnel, továbbá lamináriaporral vagy citrusvelőporral, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával. Az így kapott keveréket azután tablettákká vagy drazsémagokká sajtoljuk. A drazsémagokat pl. tömény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyekhez még pl. arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is adhatunk. Alkalmazható bevonóanyagként valamely könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakk is. Ezekhez a bevonóanyagokhoz színezékeket is adhatunk a különböző hatóanyag-adagok megjelölése céljából. További orális adagolási egységekként összedugható zselatinkapszulák vagy lágy zárt kapszulák készíthetők; az utóbbiakat zselatinból, lágyítószer, pl. glicerin hozzáadásával készítjük. Az összedugható tok-kapszulák a hatóanyagot előnyösen szemcsézett alakban, pl. töltőanyagokkal, mint kukoricakeményítővel és/vagy simítószerekkel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal kombinálva, adott esetben stabilizátorok, mint nátrium-metabiszulfit (Na2S2Os) hozzáadásával tartalmazhatják. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban pl. folyékony polietilén-glikolban oldott vagy szuszpendált alakban lehet, adott esetben ugyancsak stabilizátorok hozzáadásával. Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként pl. végbélkúpok jönnek tekintetbe, amelyek a hatóanyagot valamely végbélkúp-alapmasszában eloszlatva tartalmazzák. Végbélkúpalapmasszaként pl. természetes vagy szintetikus tri-gliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilén-glikolok vagy hosszabbláncú alkanolok alkalmazhatók. Készíthetünk rektális beadás cél-5 jaira zselaton-reaktálkapszulákat is, amelyek a hatóanyag és valamely alapmassza kombinációjából állnak; alapmasszaként pl. folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinrszénhidrogének alkalmazhatók. 10 A tabletták, drazsék, kapszulák és végbélkúpok előállítási módját az alábbi előírások szemléltetik közelebbről: a) 500,0 g lO-oxo-10,11; dihidro; 5H-di-15 benz[b,f]azepin-5-karboxamidot 550,0 g tejcukorral és 292,0 g burgonyakeményítővel elkeverünk, a keveréket 8,0 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Szárítás után 60,0 g burgonyakeményí-20 tőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g nagydiszperzitású sziliciumdioxidot keverünk hozzá és ezt a keveréket 10 000 db, 150 mg egyenkinti súlyú és 50 mg hatóanyagtartalmú tablettává sajtoljuk. A tablettákon kívánt 25 esetben osztóhornyok is kialakíthatók, a finomabb adagolás megkönnyítése céljából. b) 1000 g 10oxo-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid, 379,0 g tejcukor és vízben oldott 6,0 g zselatin felhasználásával 30 szemcsézett készítményt állítunk elő, amelyhez megszárítás után 10,0 g kolloid kovasavat, 40,0 g talkumot, 60,0 g burgonyakeményítőt és 5,0 g magnéziumsztearátot keverünk, majd e keverékből 10 000 db drazsémagot sajtolunk. A drazsé-35 magokat azután egy 533,5 g kristályos szacharóz, 20,0 g sellak, 75,0 g arabmézga, 250,0 g talkum, 20,0 g kolloid kovasav és 1,5 g színezék felhasználásával készített tömény sziruppal vonjuk be és a bevont drazsékat megszárítjuk. Az így ka-40 pott drazsék egyenkinti súlya 240 mg, hatóanyagtartalma 100 mg. c) 1000 db egyenkint 75 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítása céljából 75,0 g 10-oxo-45 -10,ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-karboxamidot összekeverünk 198,0 g tejcukorral, a keveréket 2,0 g zselatin vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük és szitán (pl. az V. Svájci Gyógyszer-könyv szerinti III finomságú szitán) 50 átnyomva szemcsésítjük. A szemcsés anyaghoz 10,0 g szárított kukoricakeményítőt és 15,0 g talkumot keverünk, majd ezt a keveréket egyenletesen elosztva 1000 db 1 nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük. ' 55 d) 10,0 g 10-oxo-10,ll-dihidro-5H-di-benz[b,f]azepin-5-karboxamid és 158,5 g Adeps solidus összekeverése útján végbélkúpmasszát készítünk és ebből 100 db, egyenkint 100 mg hatóanyagtartalmú végbélkúpot öntünk. 60 Az (I) képletű új vegyület, valamint az eddig nem ismert kiindulóanyagok előállítási módját közelebbről az alábbi példa szemlélteti; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen erre a példára korlátozva. A példában megadott 65 hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 2