160876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6 alfa-metil-17 alfa-kaproiloxi-19-nor-progeszteron előállítására
160876 10 is 25 legű végrehajtása esetén egyidejűleg a 3-enoléter- vagy 3-ienolésztercsoipo;rtot is lehasíthatjuk. Másrészt a 6-helyzetű szénatomról kiinduló kettőskötést (lásd a III általános képletet) előnyösen katalitikusan aktivált hidrogénnel, pl. ^ palládiumszén vagy palládiuimkartoonát jelenlétében redukáljuk. A kettős'kötés kialakításához szükséges vízlehasítást egy IV általános képletű vegyületből szervetlen' vagy szerves bázisokkal, pl. kálium-tnbutiláttal,. kálium-t-amiláttal, káliumkarbonáttal, trietilaminnal, vagy kollidinnel vagy szervetlen savakkal, pl. sósavval, kónsawal, perklórsavval, vagy szerves savakkal, pl. ecetsavval, propionsaiwal, oxálsawal vagy trifluorecetsavval végezzük. Ezzel egyidejűleg pl. valamilyen erős sawal egy 17Hhelyzetű észterezett hidroxiosoportot hidrolitikusan szalbad hidroxicsoporttá hasíthatunk, vagy ha kapronsavas közegben dolgozunk, vagy kaprosavanhidridben, főleg egy vegyes kapronsavanhidridben, egy adott esetben jelenlevő 17-Jhidroxicsoportot kaproilezhetünk. Egy keletkezett vegyületben adott esetben jelenlevő enol- vagy ketálcsoportot a szokásos módon, pl. savakkal, előnyösen szervetlen savakkal, pl. sósavval, kénsawal vagy perklórsavval, vagy erős szerves savakkal, pl. trifluorecetsaiwal, vagy egy szulf onsawal, pl. p-toluolszulf onsawal hidroldzálhiatunk. A keletkezett vegyületekiben a kiindulási anyagok megválasztásától függően a 17-tódroxicsoport kaproilezve lehet. Ha a savgyök nem kaproilgyök, az észterezett hidroxilcsoportot a szokásos módon savakkal, előnyösen azonban bázisokkal hádroxilcsoporttá hidrolizálhatjuk. Egy adott szalbad hidiroxicsoportot azután kapronsavval vagy annak valamilyen funkcionális származékával, pl. ihalogenidjeivel vagy anhidridjével a szokásos módon észterezhetünk. 40 Egy keletkezett vegyület leginkább a 6a- és 6/J-epimerek keverékeként keletkezik. Ez az elegy nehezen választható el, de egy savval kezelve, amely ugyancsak a fő- vagy az egyik továbbfejlesztett eljárás szerint hajtható végre, a 45 6ct-alak tisztítását érhetjük el, miután a tisztított alak kromatoigráfiával és kristályosítással könnyebben izolálható. A fentiekben említett reakciókat a szokásos módon egy megfelelő oldószerben alacsonyabb o0 vagy magasabb hőmérsékleten végezzük. 35 A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárásnak azok a végrehajtasd változatai is, melyek során az eljárás egy tetszőleges lépésében 55 1. példa közbenső termékként keletkezett vegyületből indulunk ki, és a hiányzó lépéseket végezzük el, vagy egy kiindulási anyagot a reakciókörülmények során állítunk elő, vagy sója vagy valamilyen más származéka alakjában alkalmazzuk. képletű vegyületet egy 3,20-dioxo-17-R2 -J 4 -19-nornpregnén enolészteréből Vilsmeyer-reagenssel kialakítva nyerhetünk, melyet pl. foszforoxikloridból, foszgénből vagy tionilklorátból és dimetilformamidból állítunk elő, pl. metilénkloridos közegben. A keletkezett 6-morfil-H3-enolészter vagy -éter 6-hidroximetiléiwegyülettié redukálható, amely egy savval kezelve III általános képletű vegyületté alakítható át, mely képletben Rí, R2 és X fent megadott jelentésű. A IV általános képletű vegyületek pl. a megfelelő 5,6-epoxi-<6-dezmetiil-vegyületekiből állíthatók elő, azokat valamilyen metil-Grignardvegyülettel reagáltatva. Az új vegyület gyógyszerként használható, pl. °ly gyógyászati készítmény alakjában, mely ezt a hatóanyagot gyógyászati, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák, mely hordozóanyagok enterális, pl. orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Ilyen készítmények készítésére olyan anyagok jöhetnek szóba, melyek a találmány szerinti vegyülettel nem reagálnak, pl. a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkuim, növényi olajok, benzilalkoholük, gumi, polialkilénglikolok, koleszterin, vagy más, ismert gyógyszerhordozók. A gyógyászati készítményeket tabletta, drazsé, kapszula, vagy folyékony állapotban oldat, szuszpenzió, főleg mikroszuszpenziő vagy emulzió alakban állíthatjuk elő. Adott esetben a készítmények sterilizáltak, és ill. vagy segédanyagokat, pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az özmózisnyomást megváltoztató sókat, vagy puffert tartalmaznak. Tartalmazhatnak más, gyógyászatilag hatékony anyagokat is. , ", ..-. Az új készítmények pl. orális adagolásra, célszerűen tabletta, drazsé vagy kapszula alakban előnyösen 1-^100 mg, célszerűen 5—^50 mg aktív anyagot tartalmaznak dózisegységenként, A készítményeket a gyógyszergyártás ismert módszereivel állítjuk elő. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az említett hatóanyagoknak vagy az ezt hatóanyagként tartalmazó készítményeknek gesztagénanyagként vagy fogamzásgátlóként történő alkalmazása is. A találmányt a következő példák kapcsán közelebbről isimertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. A kiindulási anyagok ismertek, vagy amenynyiben újak, az önmagukban ismert módszerekkel előállltlhaták; így pl. ©gy II általános 63 2,0 g 10%-os palládiuanszén-katalizátort 4 ml jégeeettel eldörzsölürk, klb. 5 perc múlva leszűrjük, metanollal semlegességig mossuk és kb. 10 ml metanollal a reakcióedényben mossuk. Ezután 10,0 g 3-metoxi-6-formil-il7a-^kaproiloxi-20-oxo-J3 ' 5 -19Hnor-ipregnadiént és 20 ml frissen desztillált ciklóhexént csepegtetünk hozzá és 18 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása 1
