160859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5-aril-1H-1,5-benzodiazepin-2,4- (3H,5H)-dionok előállítására
•>•... J. .- .•' • 3 ziltrimetilammóniuimhidro'xid 35%-os metanolos oldata) jelenlétében egy alkilénoxiddal történő reagáltatását. Ha az Rj dialkilammoalkilesaportot jelent, akkor az alkilcsoportba kvaternerizálással és trialkilamin lehasításával kettőslköités vihető be. Azonkívül egy olyan végtermékben, amelynek képletében Rí alkenilcsoportot jelent, ez a csoport ismert módon hidrogénezhető. A kiindulási anyagokiként használt 2-aminodifenil-, illetve 2-aminofenil-heteroaril-aminok ismert módszerekikel állíthatók elő, például a megfelelő 2-nitrodifenil-, illetve -fenil-heteroaril-amin katalitikus redukálásával. Azok a kiindulási anyaigoöc, améfy&k képletében Rí alkilcsoportot jelent, a Ohem. Berichte-ban közöltekíkel [34, 4204 (1902) és 37, 552 (1904)] analóg módon a megfelelő aminnak hangyasavval történő gyürűzárásával, a nitrogénatomnak alkiljodiddal végzett alkilezésével, majd a gyűrűnek alkálilúggal való felnyitásával állíthatók elő. A fentiekben leírt eljárások szerint például a következő végitermékekhez juthatunk: 7-Klór-l-metíl-5-(2-piridil)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-!(3H,l 5H)-dion, 7-klór-l-métil-5^(l-naftil)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-'(3H,5H)-dion, 7--klór-l-metil-5-(2-tienil)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-klór-l-metil-5-(3-jpiridil)-lH-l,.5-ibenzodiazepin-i2,4-n(3H,5H)-dáon, 7-klór-5n(5-Hór-2-ipiridil)-l-metil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-.(3H,5H)-dion, 7-klór-l-metil-5-(4-metil-2-piridil)-m-l,i5-ibenzodiazepin-2,4-l (3H, 1 5:H)-dion, 7-klór-l-metü-5-, (2-nitro<fenil)-4H-l;5-henzcdíazepin-2,4^(3Hi 5H)-dion, 7-klór-5-(2-cianofe-nil)-l-metil-l:H-l,5-beinzodiazepin-2,4-(3H,öH)-dion, 7-klár-5-.(2-metoxi:karbonílfenil)-;l-metil-1H-1,5-benzodiazep;in-2,4-<3H,5H)-dion, 5-;(2--acetilfenil)-7-klór-Í-metil-ÍH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dfc>n, 7-metoxikarboriil-l-mettl--5-f enil-1H-1, S-benzodiazeipin-S ,4- (3H, 5H) - dión, l-metil-5-!(2Hpiridil)-7-trifluormetil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-diom, 7^bróm-1-metil-5--.(2^piridiil)-lH-l,5-benzodiazapin-2,4-(3H,5H)- . -dión, 7-klór-l-metil-5-1 (2-pirimidinil)-lH-l ,5--benzodiazepin-(3:H,i5H)-dión, 7-ciano~l-metil-5--f enil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5iH)-dion, 1 --etil-8-klór-5-(2-piridil)-lH-l,5-benzodiiazepiiru ^2,4-(3H,5H)-dion, l-etil-7-klór-5-(2-piridil)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-etil-7--klór-5-(3-piiriidil)-l.H-l,5-benzodiazepm-2,4--(3H,5H)-dion, 7-klór-l-n-propil-5-(2-^piridil)-lH-l,5-benzadiazepin-2,4-(3H,5H)-dion7 1-butil-7-klór-5 -(2-piridil)-1H-1,5-benzo diazepin-2,4--(3H,5H)-diom, 7-klór-l-dklohexil-5-(2Hpiridil)-lH-I,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-klór-l-(/ 5-!hidroxietil)-5-(2-ipiridil)-lH-'l,5-benzodiazepin-2,4^(3H,5H)-dian, 7-klór-l-^dimetilaminoetil-5-(2^piridil)-lH-l,5-íbenzodaazepin-2,4-(3H,-5H)-dion, 8-klór-l-fenil-5-(2-piridil)-lH-1.5-benzodiazepin-2,4-i(3H,5H)-dion, 8-klór-l-fenil-5-(2-tienil)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4H(3H,5H)-dion, 7-4 -klór-l-dim,eülaiminoetil-5-(2-1 nitrofenil)r.lH-l,5--benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-<bróm.-5-(2--cianofenil)-il-metil-lH-l,5-ibenzodiazepin-2,4--(3H,5H)-dion, 7-brárn-l-metil^5-(2-nitrofenil)-5 -lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 1-metil-5i(2-nitrofenil)-7-trifluormetií-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 5-(2-eianofenil)-l-metil-7-trifluormetil-lH-l,i5-benzodiazepin-2,4-(3B[,-5H)-diom, 5-n(2-cianofenil)-7-fluoir-l-metil-lH-lü -l,5-benzodiazepin-2,4-j(3H,5H)-dion, 7-fluor-l-metil-5-(2-niitrofenil)-lH-l,5-benzodii£Czepin-2,4--(3H,5H)-dion, 7-klór-l-izopropil-5n(2-piridil)-1H-1,5-benzodiazapin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-acetil-l-metil-5-fenil-l.H-l,5-benzodiazépin-2,l 4-15 -(3H,5H)-dion, 7-klór-l-ciklohexil-j5-(2-nitrofenil)-lH-il,5-be!nzodiazepin-2,4-i(3H,5H)-ídiO:n, 1--acetoxietil-5^(2-nitroferúl)-7-trifluormetil-1 H_ -1,5-feenzQdiazapin-:2,4-'(3H,5H)-dion, 1-acetoxietil-7-klór-i(2-piridil)-lH-l,5-benZQdiazepin-2,4-20 -(3H,5H)-dion. Az I, II és III általános képletű új vegyületeknek erős pszidhoszedatív és görcsoldó hatásuk van, részben rendkívül csekély toxicitással párosulva. Értékeseknek bizonyultak azok a vers gyületek, amelyek képletében Rí 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, vagy két vagy három szénatomos, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkillánoot, R? .. piridilcsaportot és R3 a molekula 7-4ielyzetében 30 eSY halogénatomot vagy trifluormetilcsoportot, illetve R4 egy o-helyzetben levő trifluormetil-, nitro- vagy cianocsoportot, ihalogénatomot vagy kevés szénatomos acil-, illetve alkoxikar.bonilcsoportot és R5 a molekula 7-lhelyzetében lavő 35 cianocsoportot, illetve Rß ciano- vagy nitrocsoportot vagy kevés szénatomos acil-, illetve alkóxikarborülcsopoirtot és R7 halogénatomot vagy a molekula 7-helyzetébeh levő trifluormetilcsoportot jelent. 40 Az I, II ós III általános képletű új vegyületekhez kémiai szerkezet és farmakológiai hatás tekintetében legközelebb álló szubsztituált 5-fenil-l,5-benzodiazepin-2,4-^(3H,5lH)-dionokat a 156 68i2 lajstromszámú magyar szabadalmunk 45 leírása ismerteti. Az új vegyületek az ismertektől kémiailag egyes szubsztituensekben különböznek. Igen nagy a különbség terápiai alkalmazhatóság szempontjából, mert a találmány szerint készült új vegyületek fiziológiai hatást 50 kiváltó adagja és 50%-os letalis adagja között meglepően nagy az eltérés. Állatkísérletek szerint az ataxiát okozó adagból (AD50) és a letalis adagból (LD50) adódó LD 50 : AD 50 terápiás index az új vegyületeknél 300—1.200 nagyságig rendű, az ismert kémiailag hasonló vegyületeknél 1 és 120 közé esik. A következő példák közelebbről megvilágítják a találmányt. A hőmérsékleti adatokat Celsius.. fokokban adjuk meg. ou 1. példa: 7-Klór-í5-!(2-pitridil)-lH-l ,5-benzodiazepin-2,4-<Í5 -(3H,5H)-dion ?
