160858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-szidnonimin-származékok előállítására

160858 Egy II általános képletű vegyület nitrozálását vízmentes közegben' erre alkalmas nltrozálószerrel, például nitrozilkloriddal vagy egy szerves nitrittel végezzük. A reakcióhőmérsékletet, mint az a nitrozáló reakciókban szokás, 5 alacsonyan tartjuk. Az így kapott N-nitrozóvegyületót általában elkülönítés nélkül gyűrűzárással szidnoniminné alakítjuk, amikor is a szokásos kondenzálószereket, mint például erős szerves vagy szervetlen savakat, például hidro- 10 génhaloganideket, savanliidrideket, Lewis-savakat, például cinkkioridot vagy ciánsavésztert használunk. A gyűrűzárási reakció kissé felemelt hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy akár hűtés közben is végbemehet. 15 A 6-ihelyzetű nítrogénatomon acilezett végtermiékek előállítására a fent leírt módon kapott I általános képletű vegyületeket — ebben a képletben RÍ hidrogénatomot jelent — szokásos 20 eljárásokfeal, például a megfelelő savhalogenidek vagy savanhidridek, például ecetsavanhidrid, benzoilklorid Vagy nikotinoiUdorid alkalmazásával vagy a megfelelő hangyasavészter, például klóíhangyasavimetil- vagy -etilészter se- 25 gítségével az iminonitrogénen acilezzük. Ezt a reakciót előnyösen savakceptor jelenlétében végezzük, például szerves bázis, mint a piridin, vagy egy, alikáltfémkarbonát vagy -aceton jelenlétében, adott esetben oldószert használva. ;Q A szabad szidnoniminek bomlékonysága miatt a végtermékeket célszerűen fiziológiailag elviselhető sóik alakjában különítjük el. Sóképzésre alkalmas savak például szervetlen 3S savak, mint hidrogénhalogeniddk, kénsav, salétromsav, foszforsav vagy perklórsav, továbbá szerves savak, mint a hangyasay, ecetsav, propionsav, oxálsav, borostyénkős&v, borkősav, citromsav, maleinsav, aszkorbinsav, szalicilsav, 40 metánszulfonsav vagy toiuolszuMonsav. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek ismert módszerek szerint állíthatók elő, ipéldául egy diszuibsztituált hidra- 45 zinsónatk hidrogéncianidclal és egy aldehiddel való reakciójába», és az így kapott Mannichbázisnak egy alkoihollal egy ihidTogéríhalogenid hatására itminöészterré való átalakításával. A találmány szerinti eljárással készült szubsz- 5Q títuált 3-íaimino-szidnoniminéknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Például kis adagokban szokatlanul hosszú időre csökkentik a vérnyomást, és hatásosnak mutatkoznak a központi idegrendszerre. Azorikivül mobilizálják a testzsírt. A gyógyászatban való felhasználásra a vegyületek addíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti töltő-, hordozó- és egyéb segédanyagokkal keverve teszik alkalmassä enteralis vagy parenferális alkateiazáslía tabletták, drazsék, kapszulák, oldatok stb. alakjában. A gyógyszerkészítmények általában adagonként 10—100 mg, előnyösen 20—50 ftig hatóanyagot tartalmaznák. 8E 55 60 Az. alábbi példák szemléltetik az eljárást, anélkül, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékletet Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa: 3-Dimetilamino-szidnonimin 12 g (0,2 mól) dimetilhidrazinhoz hűtés közben 30 ml vizet és 15 ml tömény sósavat adunk. A reakciókaveréket jégfürdőben 5°-ra •hűtjük, és 30 perc alatt hozzáadjuk 13 g (0,2 mól) káliunicianidnak 26 ml. vízzel készült oldatát. További 1 óra alatt a hőmérséklet változatlanul tartása közben hozzáadunk 15 ml (0,2 mól) 40i%-os formaldehidoldatot. A keveréket 1 óra hosszát keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és még egy óra hoszszat keverjük. Ezután a reakció/keveréket ímegsavanyítjuk (3—4 pH-ra) az el nem bomlott káliumcianid kiküszöbölésére. Fölös nátmnlúggal való meglúgosítás után a Mannich-foázist kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot nátrlUímsAulfáton megszárítjuk, és az oldószert alacsony hőmérsékleten eltávolítjuk. A visszamaradó folyadékot 50 ml metanolban oldjuk, és hidrogénkloridgáz bevezetésével megsavanyítjuk. Étert hozzáadva a Mannieh-foázis hidrokloridját kapjuk 129—132° olvadásponttal, az elméleti 77%-ánaik megfelelő hozammal. 13,6 g (0,1 mól) Mannioh-ibázis-hidrokloridot 30 ml klorof ormihoz és 23 ml vízmentes etanolhoz adunk. —5°-on keverés közben 3,6 g (0,1 mól) gáznemű hidrogénkloridot vezetünk bele. Éjjelen át 4°-on állni hagyva, majd étert hozzáadva az imínoéter hidrakloridja kicsapódik. Hozam: 21 g, az elméletinek 96°/o-a. Az iminoéter-ihidrokloridből 10,9 g-t (0,05 mólt) 50 ml dimetilformamidban szuszpendálunik, és keverés közben 5°-on lassan ihózzaadunk 8 ml 6,5 n ecetsáivanMdrides nitrozdlklorid-oldatot. A keveréket 10°-on 1 óra hoszszat keverjük, majd 3Ö0 ml metanolos hidrogénklorid-oldatba öntjük. A kapott oldatot vákuumban 30°-on gyantává koncentráljuk, és azt kovasavon kromatografáljuk. 10—20% metanolt tartalmazó benzollal eluáljuk; a kívánt végterméket, és metanol és éter elegyéből átkristályosítva 4,'5 g (az elméiétinek 55%-a) 3--diiítótilaminoszidnoniimin-jhlarokloridot kapunk 178—180° olvadásponttal (bomlik). 2. példa: 3-Diallílamino-4-etil-szidnonÍ!min 35 g (0,31 mól) 1,1-diallilhidrazinnak 100 ml vízzel készült oldatához 10°-on 50 nil 4 n sósavat adunk. A keveréket 5°-ra hűtjük jégfürdőben, ós 30 perc alatt hozzáadjuk 26 g (0,4 mól) káliumcianidnak 50 ml vízzel készült oldatát. A hőmérsékletet 5°-on tártjuk, és 2