160857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 2-(o-klórfenil)- 2-metilaminociklohexanon rezolválására

13 160857 14 az állat mellkasára fordul, mindaddig, amig feláll vagy lekuporodó testhelyzetet vesz fel. 10 mg/kg dózisnál egyik vegyület esetében sem tapasztalható érzéstelenítés (a kiegyenesedési reflex elvesztése). A ketaminnal vagy BL— —2706 jelű vegyülettel kezelt majmok extrém ataxias állapotba kerülnek, míg a BL—2705 jelű vegyülettel kezelt majmok csak gyengén ataxiásak. 20 mg/kg intramuszkuláris adagnál 4 majom esetében a BL—2705 jelű vegyület nem vált ki érzéstelenítő hatást, de minden esetben ataxia tapasztalható, A ketamin és BL—270i6 jelű vegyület 20 mg/kg intramuszkuláris dózisának hatását 8 majomból álló csoportnál kimerítő vizsgálat során állapítottuk meg és a kísérletek eredményeit a 6. táblázatban foglaljuk öszsze. 6. táblázat Ketamin és BL—2706 jelű vegyület hatása 20 mg/kg intramuszikiuláris dózisban majmokon Ketamin HCl Majom Érzéstelejele Indukció nítés Regenerálás 25 .2,5 17,5 7,5 26 3 14 10,5 40 2,5 27,5 1,5 44 2 6 2 51 3,5 26 1 39 7,5 4 4,5 45 5,5 4,5 11 48 3 6,5 2,5 Átlag BL—2706 3,5' 13 Majom jele T , , ., Érzéatele- „ Indukció nftés Regenerálás 25 4 28 2,5 26 3,5 24,5 3,5 40 2,,5 39,5 2 44 1,5 8,5 16,5 51 2,5 25,8 2,5 39 3 14 7 45 4,5 14 6,5 48 1,5 14 7,5 Átlag 21 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 A ketamin érzéstelenítő hatásosságát nehéz laboratóriumi állatoknál kiértékelni, miivel a szokásos érzéstelenítő szerek klasszikus tünetei nsni inutatk óznak. Minden kísérletben azonban a BL—2705 jelű vegyület kevésbé aktív, mint a ketamin, ugyanakkor a BL—2706 jelű vegyület sckkal hatásosabb mint a megfelelő raeemát. A macskákon és majmokon végzett kísérletek eredményei alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy a BL—2706 jelű vegyületre egyértelműbb és kifejezettebb reagálás mutatkozik, mint ketamin esetében. A kísérletek során érzéstelenítési állapot fellépése nélkül fájdalomcsillapító hatás nem mutatkozik. Mind a három vegyület igen gyenge érzéstelenítő indukciós szakaszt mutató intravénás vagy intramuszkuláris adagolás esetén. 10 mg/'kg nagyságú dózis ketamin vagy BL— —2706 esetében macskákon hatásosabb intramuszkuláris mint intravénás adagolás után. Ennek a jelenségnek a magyarázata azzal indokolható, hogy intravénás adagolás után a gyógyszer gyorsabban jut el a májhoz és a veséhez anyagcsere, illetve kiürítés folytán. Az, érzéstelenítési állapotból történő regenerálódási szakasz mind a háromvegyületnél hasonló és a viszonylagos időtartamban jelentős különbség nem mutatkozik. A ketamin ihumángyógyászathon való felhasználásának egyik fő problémája az, hogy a regenerálódás közben hallucinációs jelenségek lépnek fel, ezt azonban a laboratóriumi állatoknál nem sikerült kimutatni. Feltételezhető azonban, hagy ez a ketamin kevésbé hatásos (BL— —2705 jelű) izomerjének tulajdonítható, amely a központi idegrendszer receptorjaihoz nem tökéletes módon illeszkedik és ez vezethet rendellenes elmefunkcióhoz. Ez a tünet azonban csak a humángyógyászatban mutatkozik. A farmakológiai kísérletek alapján megállapítható, hogy a ketamin optikai izomierjei között kvalitatív hatáselkülönülés nincs, azonban van egy hatásosság elkülönülés. A jobbraforgató izomer (BL—,2706) jóval hatásosabb, mint a balraforgató izomer (BL—,2705) és valamivel hatásosabb, mint a racém keverék a fenti állatkísérletekben. A BL—.2706 jelű vegyülettel tisztább (mellékhatásoktól mentesebb) és előre jobban meghatározható érzéstelenítő hatás váltható ki a humángyógyászatban mint ketamin felfa asználása eseten. Az érzéstelenítés átlagos időtartamai között fennálló különbség a BL—.2706 jelű vegyület és ketamin esetében p = 0,1 értéknél jelentékeny. •20 mg/kg intramuszkuláris dózisban ketaminnal vagy BL—2706 jelű vegyülettel kezelt néhány majomnál nyálfolyás tapasztalható. 60 65 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I képletű racém 2-(o-klórfeml)-2-metilaminociklohexanon rezol válás ára, azzal jellemezve, hogy a raoém 2-(o-klórfenil)-2-metilaminociklohexanon oldatához a borkősav egyik enantiomörf módosulatát adjuk, és a kapott 2-(o-klórfenil)-2-metilaminociklohexanon 7