160857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 2-(o-klórfenil)- 2-metilaminociklohexanon rezolválására
160857 3 lyokhoz jutunk, olvadáspont 120—'122 °C; [a]25 o =+58,78° (c=2,00, etanol). 6. példa: (—)~2-í(o-klárfenil)-2-metüaniinociklahexanonhidroíilorid (BL—2705), (8) képletű vegyület A 3. példában leírt módszerrel 5,21 g (-(-)-2--(o-klórfenil)j2-metilaniinocikloihexanont ekvivalens mennyiségű vizes sósav oldattal kezelünk, amikor (—)-2-(o-klórfeml)-2-metilamiiüociklohexanon-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont 265-^266 °C (bomlik); [a]25 D = —92,18° (c = = 2,00, víz). Etanolos átícristályosítás után 4,43 g színtelen tűkristályokhoz jutunk, olvadáspont 259—261 °C (bomlik); [a]25 D = —91,88° (c = 2,00. víz). Analízis (Ci3 Hi 6 ClNO • HCl) Számított: C: 56,95<ytt H: 6,25% Cl: '25,88% •' N: 5,11% Talált: C: 56,80% H: 6,35% Cl: 25,60% N: 5,17% A farmakológiai vizsgálatok során több állatfajtán, összehasonlítottuk a raicém 2-(o-klórfenil)-2-.metilaminociklo!h'exanon-ihii(ir'oklOirid.ot i(ketamint) johbraforgató izomerjének (BL— 2706) és badraforgató izomerjének (BL—2705) hatásosságával A farmakológiai vizsgálatok fő célja annak megállapítása volt, hogy a ketamin két optikai izomerjénél a hatásosság elkülönülésének bekövetkezésével számolni kell-e? A kísérletekhez felhasznált hatóanyagok leírása: Az összes dózis nem a szaibad bázisra, hanem annak íbidrokloridsójára vonatkozik. A BL—2705 és 2706 jelű vegyületeket szilárd sósavas sók alakjában használtuk a kísérletekhez és közvetlenül használat előtt sóoldatban feloldottuk. Mind a három összehasonlított vegyület víziben könnyen oldódik. A következő táblázatokban a víziben jobbraforgató hidrokloridsót BL—2708-tal, a kevésbé hatásos vízben balraforgató ketamin hidiroklorid izomert BL— 2705-tel jelöljük. A három összehasonlított vegyület akut toxicitását egéren vizsgáltuk különböző adagolásmódoknál. Az LD50 értéket a Weil-módszer szerint határoztuk meg négy állatból álló kísérleti csoportban, A kapott eredményeket az 1. táblázatban részletezzük. 1. táb lázat mg/kg ,—2705 E Adagolásimód ketamin •! 539 213 68 LD50 , iCl BI mg/kg ,—2705 E ,L—2706 Peronalis Intraperitoneális Intravénás ketamin •! 539 213 68 LD50 , iCl BI 625 263 68 559 236 54 10 15 20 25 A vizsgálatok alapján a toxicitási értékek gyakorlatilag majdnem azonosnak tekinthetők, "mivel a toxicitási vizsgálatnál kisebb létszámú állatcsoportot vizsgáltunk. Görcsoldó hatás vizsgálata: Két kísérletsorozatot végeztünk egéren. Az első kísérletsorozatban az ED5 Q értéket határoztuk meg mind a három vizsgált vegyületnél olyan tekintetben, hogy a maximális elektrosóikkal kiváltott tónusos feszítő görcsöt milyen mértékben védi ki. Az elektrosokk nagysága 8 ,mA, tartama 0,5 másodperc és a szaruhártyára helyezett elektródokkal vizsgáljuk. A kísérleti állatokat 5 percig sokkoljuk intravénás adagolás után. Minden egyes csoport 10 kísérleti állatból 'áll és az ED50 értékeket logaritmikus skálán az átlagos eltérések alapján határoztuk meg (log-probit plot). A szabványos hibahatárokat tekintetbe véve az EDr,n értéke a három vegyületnél a következő: ketamin • HCl BL—2705 30 BL—2706 2,i85±0^7 mg/kg 4,6 ±0,74 mg/kg 2,25 ±0,43 mg/kg A második kísérletsorozatban a hátsó vég-35 tagok feszítő görcsének kiváltásához szükséges áramértéket vizsgáltuk, amely a kísérleti állatok 50%-ánál feszítő görcsöt okoz, miután azokat intravénás dózisokban a három vegyülettel előkezeljük. Az elektrosokk időtartama 0,5 má-40 sodpere és a fenti módszerrel vizsgáljuk. 10 kíséleti állatból álló csoportokat használtunk a kísérletekhez és ezeket a sokkolás előtt 5 perccel intravénás dózisokkal kezeltük. Az 50%-os feszítő görcs kiváltásához szükséges áram nagy-45 ságát logariitmilkus görbén az átlagos eltérések alapján határoztuk, meg és a kapott eredménye-, ket a 2. táblázatban ismertetjük. Ezeknél a vizsgálatoknál difenilhidantoin-nátriumsót is felhasználtunk abból a célból, hogy szemléltessük, 50 miszerint a ketaminnal kapott görbéik tipikus görcsoldószer viselkedésre utalnak. A difenilhidantoint 30 perccel sokkolás előtt intraperitoneális úton adagoljuk. Megállapítható, hogy mind a ketamin • HCl, mind a BL—2706 eseté-55 ben kritikus dózisnagyság létezik, a kritikus dózis felett a vegyületek görcsoldó tulajdonságai jelentősen megnövekednek, ez kimutartható a difenilhidanltoinnál is. A BL—2705 esetében azonban ez a kritikus dózisnagyság nem létezik, 60 emellett 20 mg/kg-nál nagyobb intravénás adagok toxicitás fellépése miatt nem használhatóik, A gyógyszer adagolása 5 perccel a kísérlet előtt a görcsoldóhatés szempontjából döntő jelentőségű, mivel annak mértéke csokikén hosszalbb 65 idővel a beadás után. 4
