160857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 2-(o-klórfenil)- 2-metilaminociklohexanon rezolválására
160857 -ciklohexanon borkősarvas sóját képezzük, ezt követően pedig a 2-(o-klórfenu)-2-metilamino-ciklahexanon egyik izomerjét izoláljuk. A találmány szerinti eljárás tehát a 2-(o-klórfenil)-2-metilamino-cikloihexanon egyik optikai izomerjének előállítását eredményezi. A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös származékok a következők: Szilárd, teljesen tiszta 2-(o-klórfenil)-2-metilamino-ciklohexanon, optikai forgatóképessége 2,00 g/100 ml etanol oldatban [a]2 ^ = —50°-nál nagyabb; Szilárd, teljesen tiszta 2-(o-klórfenil)-2-metilamino-cikloíhexanon-ihidroklorid, 2,00 g/100 ml vízben képzett oldatának optikai forgatóképessége [OS]25D = +ai°-n!ál nagyobb. A gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sók közé tartoznak a szerves és szervetlen savaikkal képzett addíciós sók, pl. a sósav, kénsav, szulfaminsav, borkősav, fiumársav, hidrogénibromid, glikolsav, citromsav, maleinsav, foszforsav, borotyánkősav, ecetsav, salétromsav és hasonló savakkal képzett sók. A találmány szerinti vegyületeket, főként az igen jó vízoldhatóságú hidrokloridsót az állatos a humángyógyászatban vizes oldatok alakjában használjuk, amelyek pl. ml-enkónt 5, 10 vagy 50 mg bázis-alakú hatóanyagot tartalmaznak. Az oldatok hatóanyagon kívül konzerválószert, pl. 1 : 10,00 hígítású benzetoniumkloridot (diizobutilfenoxietoxietil-dimetil-benzüammó-niumklorid) tartalmazhatnak; izotoniás tulajdonságot nátriumkloriddal állítunk be, és az oldatok kívánt esetben gyengén savas, pl. 3,5—.5,5 pH-értékűek. Rövid ideig, pl. 5—25 percig tartó, sebészethez szükséges érzéstelenített állapotot 1—2 mg/kg intravénás vagy 5—15 mg/kg intramuszkuláris dózissel válthatunk ki. Hosszabb, beleértve 6 óra vagy ennél hosszabb ideig tartó hatást, további dózisok beadásával alakíthatunk ki az érzéstelenített állapot további fenntartása céljából. A ketamin rezolválási folyamatát az A reakcióvázlaton szemlél tétjük. (3) képletű vegyület etanolban bakaforgató. (4) képletű vegyület 56^/0 -a balraforgató, 44%-a racemát. (5) képletű vegyület {BL—2706) vízben joíbbraforgató. (7) képletű vegyület etanolban jobbraforgató. (8) képletű vegyület (BL—2705) vízben és etanolban balraforgató. Ha az (1) képletű ketamin (+)-borkősavval kezeljük, akkor a (2) képletű (—)-2-(o-klórienil)-2-metilamin-ciklohexanon {-f-)-borkősavas sójához jutunk. Ha a '(.2) képletű diasztereoizomer sót nátriumhidroxiddal elbontjuk, akkor a (3) képletű szabad bázist kapjuk, amelyet vizsgálatok elvégzése céljából (5) képletű (BL— 2706 jelű) hidrokloridsóvá alakítunk át. Hasonló módon izolálhatjuk a (8) képletű (BL—2705 jelű) vegyületet az anyalúgok'ból (—)-bor,kőű.avval való diasztereoizomer sóképzés útján. Alternatív módon, ha a ketamint 5 (—)-borkősavval kezeljük, akkor viárhatóan a (6) képletű (-f-)-2-(io-klórfenil)-2-metilaimino-eiklohexanon (—)-taorkősawal képzett sója kristályosodik ki főtömegábem az oldatból. 10 Ha a szabad bázisokat a megfelelő Mdrokloridsókká alakítjuk át, akkor a (3) és (7) képletű szabad bázisok forgatóképességének előjele megváltozik. Ennek folytán a (-)-) és (—) előjeleket kizárólag a vegyületek teljes nevével 15 együtt használjuk az egyértelműség céljából. Előzetesen végzett farmakológiai vizsgálati adatok azt jelzik, hogy különböző állatfajtáknál számos kísérlet alapján a BL—2706 jelű optikai 20 izomer bizonyult hatékonyabbnak. Ennek folytán a javasolt eljárásmód különösen előnyös, mivel a gyógyászati szempontból hatásosabb izomer izolálható a könnyen hozzáférhető rezolválószer (természetes eredetű borkősav) fel-25 használásával, amely önmagában is nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható vegyületnek tekinthető. így lényegében egylépéses eljárásban a ketamin hatásosabb izomerje izolálható elfogadható alakban. 30 A ketamin rezolválásának könnyű kivitelezhetősége igen meglepő felismerést jelent, mivel a következőkben felsorolt rezolválószerekkel sikertelen kísérleteket végeztünk: 35 1. 1-a-brámjkámfor-jt-szulfonsav. 2. d-kámforsav. 3. d-'10-kámforszulfionsav. 4. (-f-)-5-ciklohexil-l-indánkarbonsav. 5. 1-mandulasav. 40 6. 1-hidroxiiborostyánkősav. 7. l-2-pirrolidon-5-karbonsav. 8. 1-kininsav. 9. (2R:3R)-2'-brómtartranilsav. 10. (2R :3R)-4'-!brómtartranilsav-monoi hidrát. 45 1.1. .(2R:3R)-2'-klórtartramlsav. 12. (2R:3R)-2'-nitrotartranilsav. 13. (2R:,3R)-2',4',.6'-tribrámtartranilsa:v. 14. (2R:3R)-2',4',6'-triklórta!rtranilsav. 50 Részletes farmakológiai összehasonlító vizsgálatoknak vetettük alá érzéstelenítő és görcsoldó hatásosság szempontjából több állatfajtán kipróbálva az alábbi vegyületeket: 55 60 (± )-2-{o-klórf e,nil)H2-metila;minociklohexanon-ihidroklorid (ketamin-HCl), (-r-)-2-(o-klórfenil)-2-mietilaiminociklohexanon-Hhidroklorid (BL-^2706), (—)-.2-(o-klórfenil)-2-metilamino,ciklohexanon-hidroklorid <BL—2705). A következő kiviteli példákban az előnyös eljárásmódokat ismertetjük. Az olvadáspontok °C-ban kifejezve és nem korrigált olvadáspont(?5 -értékekre vonatkoznak.
