160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
15 képletű gyök, a megfelelő alkoholokból ugyanilyen módon készítjük. Az alacsonyabb molekulasúlyú alkoholok, például a (CH3)2 CHCH 2 CH 2 OH és a (CH3)3CCH2 CH 2 OH, ismertek. A többi alkoholt az isment alkoholoknak: megfelelő btnomidoikiból állítjuk elő oly módon, hogy ezeket nátriumcianiddal reagáltatjuk, ezután a kapott nitrileket a megfelelő karbonsavakká hidrolizáljuk, majd ezeket a savakat litiumalumíniumhidriddel a megfelelő primer alkoholokká redukáljuk. így a (CH2 ) P láncot egy-egy szénatommal meghoszszabbítjuk, amíg valamennyi bromidot előállítjuk. Az Y—(CH2 ) a —CH 2 — X képletű vegyületeteket, ahol Y 3,3-difluorbutil-gyök a CH3— CO— —(CH2)d—COOH képletű ketonkarbonsavakból (ahol d=2,3,4,5 vagy 6) állítjuk elő. Ezek a ketonsavak mind ismertek. A metilésztereket készítjük el és ezeket azután kéntetrafluoriddal reagáltatjuk a megfelelő CH3 —CF 2 —(CH 2 ) d — —COOCH3 képletű vegyületek előállítására, majd ezeket litiumalumíniumhidriddel a CH3— —CF2-^(CH 2d —CH 2 OH képletű alkoholokká redukáljuk, az utóbbiakat végül foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal átalakítjuk CH3 —CF 2 —(CH 2 )d—CH 2 X képletű vegyületeikké. Az olyan Y—(Cxi2 ) Q —CH 2 — X képletű vegyületeket, melyekben Y 4,4-difluorbutilgyököt képvisel, az ismert HOOC—(CH2)/—COOH képleitű savakból (ahol f = 3, 4, 5, 6, vagy 7) állítjuk elő. Ezeket a dikarbonsavakat CH3— —OOC—(CH2)/—COOCH3 képletű észterekké észterifikáljuk, majd ezeket félig elszappanosítjuk (pl. báriumhidroxiddal) HOOC—(CH2 )/— —COOCH3 képletű vegyületekké. A szabad karboxilcsoportot előbb tionilkloriddal savkloriddá, majd ezt Rosenmund-redukcióval aldehiddé alakítjuk át. Az aldehidnek kéntetrafluoriddal végzett reakciója azután CHF2 —(CH 2 )/— —COOCH3 képletű vegyületet eredményez, ezt egymás után litiumalumíniumhidriddel, majd foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal kezeljük és így jutunk a szükséges CHF2 (CH 2 )/— —CH2 X képletű vegyülethez. Az olyan Y— —(CH2 ) Q —CH 2 — X képletű vegyületeket ahol Y 4,4,4-trifluorbutilgyök, a CH3OOC—(CH2)/ —CHO képletű aldehidekből állítjuk elő az előbbi módon. Az aldehidnek nátriumbórhidriddel végzett redukciója CH3OOC—(CH2 )/— —CH2 OH képletű alkoholt eredményez. Foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal végzett reakció útján CH3OOC—(CH2 )/—CH 2 — X képletű vegyületeket kapunk. Ezen észtereik elszappamosításia a karbonsavat 'eredményezi, amey kéntetrafluoriddal reagáltatva a szükséges CF3— —(CH2 )/—CH 2 — X képletnek megfelelő vegyületté alakul át. A kéntetrafluoriddal (SF4) végzett reakciókat lásd még USP 3, 211.723 és J. Org. Chem. 27, 3164 (1962). -A XIV. általános képletű olefinek, valamint a X.—XXII. általános képletű speciális vegyületek előállításához ugyancsak szükségesek a Q— —(CH2) m —Z—COOR 14 és a Q—(CH 2 )„—COOR« képletű omega-bromidok és -jodidok, ahol Q bróm- vagy jód-atomot, Rj/, 1—4 szénatomos al-16 kilgyököt képvisel, míg Z, m és n jelentése az előbbiekben megadott. A Q—(CH2 )„—COOR 14 képletű vegyületek a szakmában ismertek, vagy azokat ismert dikarbonsav-félészterekből állít-5 juk elő a következő lépésekkel: a karbonil-csoportot tionilkloriddal reagáltatva savkloriddá, majd ezt nátriumhidriddel alkohollá, végül utóbbit foszfortribromiddal bromiddá alakítjuk át. A jodidokat úgy állítjuk elő, hogy a bromidokat 10 acetonban, nátriumjodiddal kezeljük. A Q— —H(CH2 ) m —Z—COOR14 képletű vegyületeket a megfelelő HOOC—Z—COOH képletű borostyánkősavakból kiindulva állítjuk elő, ahol Z jelentése az előbbiekben már megadott. Ezek mind 15 ismert vegyületek. Anhidriddé alakítjuk át őket és RÍ4OH képletű alkohollal reagáltatjuk, ami lehetővé teszi mind a két izomer: a HOOC—Z— —COOR14 és az R14 OOC—Z—COOH keletkezését. A szabad karboxil-csoportot ezután tionilklorid-20 dal savklorid-osoporttá, majd a kapott vegyületet Rosenmund-redukcióval aldehiddé, majd nátriumbórhidriddel alkohollá, végül foszfortribromiddal bromiddá alakítjuk át, és így Br—CH2 — —Z—COOR14 vagy R14 OOC—Z—CH2—Br kép-25 létű vegvületekhez jutunk. Ebben Z szükséges helyettesítői jelen vannak, a —COORt4 gyökhöz képest megfelelő viszonylatban. Ezt követően a —Cxl2 — csoport annyiszor megtöbbszörözhető, ahányszor az szükséges, mégpedig oly módon, 30 hogy a brómot —CN csoportra cseréljük (nátriumcianid), a cianidot karboxillá (—COOH) hidrolizáljuk és ezt átalakítjuk —CH2 Br képletű csoporttá a fentiekben leírt módon. A brómot végül kívánt esetben jóddal cserélhetjük ki a 35 brómészternek acetonban nátriumjodiddal végzett reakciója útján. Hasonló módszerekkel — mindegyik ismert a szakmában — minden haloészter és Wittig-rea-40 gens előállítható, amely valamennyi XXIV. általános képletű olefin előállításahoz szükséges. Az A reakcióábrán megtalálható a XXIV. általános képletű olefin átalakítása XXV. általános 45 képletű epoxiddá. Ez a már említett 702.477 számú belga szabadalomban le van írva, és azt úgy valósítják meg, hogy a XXIV- általános képletű olefineket hidrogénperoxiddal, vagy valamilyen perkarbonsavval, így például m-klórbenzoésav-50 val vagy perlaurinsavval reagáltatják. Ez a lépés ilyen értelemben nem része az A reakcióábrán bemutatott találmánynak. A XXIV. általános képletű olefinek átalakítá-55 sát a XXVI. általános képletű glikolokká úgy végezzük, hogy az említett olefineket valamilyen hidroxilező reagenssel reagáltatjuk. Az erre a célra szolgáló hidroxilező reagensek és eljárások ismertek a szakmában, lásd például Gunsto-60 ne, Advances in Organic Chemistry, Vol. 1, pp. 103—147 (1960), Interscience Publishers, New York. A XXIV. általános képletű olefin a-ciszformájából valamilyen cisz-hidroxilezőszerrel, például ozmiumtetroxiddal, a XXVI. általános g5 képletű glikolnak két a-eritro izomerjét kapjuk, 8
