160795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1-hidroxi-alkil-származékainak előállítására
160795 7 8 hűtés köziben,10—15 C -on 7 'ml; 2-toóime'tilaíCetát 20 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 27 órán át keverés közben 125—130 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Áz éteres oldatokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 5,7 g színtelen, olajos l-(/S-aoetoxi,etil)-2-ciano-3-(o^fluorfe'nil)-5-klórindolt kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektrumában 1740 cm_1 -nél karbonilsáv, és 2220 cm_1 -nél nitrilsáv jelenik meg. 2. példa 0,2 g 63%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió 10 ml N,N-dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 1 g 2-ciano-3-(o-fluorfenü)-5--klór-indol 10 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 90 percig 50— 60 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és 3 ml etil-klóracetát 10 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 45 órán át 20—25 C°-on keverjük, majd az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Halványsárga, olajos l-(etoxikarbonilmetil)-2-ciano-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indolt kapunk 98%-os hozammal. A termék infravörös abszorpciós spektrumában 1740 cm-i-nél karbonilsáv, és 2220 cm-'nél nitrilsáv jelenik meg. Az így kapott l-(etoxikarbonil-metil)-2-ciano-3-(o-fluorfeml)-5-klór-indoÍt szobahőmérsékletein 2 napon át 10%-os metanolos káliumhidíroxidoldattal reagáltatjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és éterrel mossuk* A vizes réteget 10%os sósavoídattal megsavanyítjuk, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. l-(Karboximetü)-2-ciano-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indolt kapunk. A termék benzolos átkristályosítás után 174—176 C°~on olvadó színtelen tűkristályokat képez, hozam 98;5%. 3. példa A 2. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy etil-klóracetát helyett metil-klóracetátot alkalmazunk. Sárga, olajos l-(metoxikarbonil-metil)-2-ciano-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indolt kapunk 99%-os hozammal. A termék infravörös abszorpciós spektrumában 2220 cm-1 -nél nitrilsáv és 1735 cm-'-nél karbonilsáv jelenik meg. 4. példa 6 g 2-ciano-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indol 20 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát az 1. példában leírt körülmények között 1,2 g 63%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió 20 ml N, N-dimetilformamiddal készített szuszpenziójával reagáltatjuk. A kapott elegyet lehűtjük, és 5 g 2-hidroxietilbromid 10 ml N.N-dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. majd 15 órán át 80—90 G°-on tartjuk. Az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel, azzal a különbséggel, hogy éter helyett kloroformot alkalmazunk. Színtelen, 102—104 C°-on olvadó prizmás kristályok alakjában l-(/?-hidroxietil)-2-ciano-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indolt kapunk, hozam 92%. 5. példa 0,8 g Í-(^-acetoxietil)-2-ciano-3-(o-fluorfenil)-5--klór-indol 50 ml vízmentes éterrel készített oldatához 1 g lítiumalumíniumhidridet adunk, és az elegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és vizet csepegtetünk hozzá. Az éteres réteget dekantálással elkülönítjük, és a maradékot éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes éterben oldjuk és éteres sósavoldattal kezeljük. A kapott l-(/?-hidroxietil)~ -2-aminometil-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indol-hidrokloridot metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. 240—241 C°-on bomlás közben olvadó színtelen, lemezes kristályokat kapunk. 6. példa Az 5. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 0,8 g l-(/?-acetoxietil)-2-ciano-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indol helyett 1 g l-(metoxikarbonil-metil)-2-ciano-3-(o-fluorfenil)-> -5-klór-indolból indulunk ki. l-(/?-Hidroxietil) -2-aminometil-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indol-hidrokloridot kapunk 92,5%-os hozammal. A termék azonos az 5. példában előállított vegyülettel. 7. példa Az 5. példában leírt eíjárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy l-(/?-acetoxietíl)-2-ciano-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indol helyett l-(karboximetil)-2-ciano-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indolból indulunk ki. l~(/Híidroxietil)-2-aminometil-3-(ofluorfenil)-5-klór-indol-hidrakloridot kapunk 86%-os hozammal. A termék azonos az 5. példában előállított vegyülettel. 8. példa Az 5. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy l-(y?-acetöxietil)-2-ciano-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indol helyett l-(etoxikarbonilmetil)-2-ciano-3-(o-fluorfenil)-5-klóf-indolból indulunk ki l-(/?-Hidroxietil)-2-aminometil-3-(o-fluorfenil)-5-klór-mdol-hidrokloridot kapunk 91%-os hozammal. A termék azonos az 5. példában előállított vegyülettel. 9. példa Az 5. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy l-(etoxikarbonilmetil)-2-ciano-3-(o-fluorfenil)-5-klór-indol helyett l-(/?-hidroxietil)-2-ciano-3-(o-fluorfeml)-5-klór-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
