160794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino-ciklohepta-2,4,6-trienil- metilcefaloszporin-származékok előállítására

3 160794 4 rátok, foszfátok, borátok stb., és szerves sók, mint az acetátok, oxalátok, tartarátok, maiatok, citrátok, szukcinátok, benzoátok, aszkorbátok, metánszulfonátok stb. Gyakran célszerűen felhasználhatók a sók a terméknek egy oldható vagy oldhatatlan só képzésével való elkülönítésére vagy tisztításaira, majd a sóból a szabad vegyületnek például közömbösítéssel való felszabadítására. Az I általános képletű termékek közül legelőnyösebb az, amelyben Rí és X hidrogénatomot képviselnek. E találmány szerinti vegyületek egy része különféle optikailag aktív alakokban fordul elő. A különféle szteroizomer alakok előállítása is a találmány keretébe tartojzik. A találmány szerinti eljárással készült vegyületeknek széles spektrumú antibakteriális hatása van Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal, mint a Staphyloeossus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli és Streptococcus pyogenes, szemben. Felhasználhatók antibakteriális szerekként megelőzésképpen, például tisztító és fertőtlenítő készítményekben, 0,01—1 s% koncentrációjú vizes oldataikban vagy iners hordozót tartalmazó szilárd szerek alakjában, továbbá a fent felsorolt mikroorganizmusok okozta fertőzések leküzdésére, valamint általában hasonló módon, mint más cefaloszporinok esetében szokásos. Például egy I képletű vegyület vagy annak fiziológiailag elviselhető sója perorálisan vagy parenterálisan alkalmazható napi 0,1—100 mg/kg adagban egyszerre vagy 2—4 részre osztva bakteriális eredetű fertőzések kezelésére. Egy I képletű vegyület vagy sója 600 mg-ig- terjedő mennyiségben belefoglalható perorális, bevételre szánt gyógyszerkészítményekbe, például- tablettákba, kapszulákba vagy oldatokba, valamint kikészíthető steril vizes injektálható készítménnyé. Tisztító és fertőtlenítő szerekben, például a tejiparban való használatra az ilyen vegyületeket 0,01—1 sP/ft koncentrációban keverhetjük, szuszpendálhatjuk vagy feloldhatjuk a szokásos iners száraz vagy vizes- hordozókkal mosással vagy permetezéssel való alkalmazásra. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtásét. 1. példa a> Porn^aimi'do~2^6^cMtoh)epta-2>

4;6^fe«n.-l-il•Hmalonsav-dimeiaJészfce]? 2,3 g nátriumot feloldunk 60 ml vízmentes etaoaolbain,, és kevé»és, köaben foazzaesepegtetiuik 17,5 g foiimaimidoaimisir^aV'-dimfitiMsziter és 17,8. g; triipiliurntetrafluowoiborát finoman porított ätevenAéhez, Ehfeez a JEaeverékhez. ISO1; ml. viast adítiinfk,. -és az ©»Ifebo*: metxténksloráödasl eximáhiéjork. Azt -egyesített lüroraaítakíaít vízrasenttes xiátriumszulfáttal megszátítjakv és ttepárolva halvátraysárga otejart fcafflimfc Ezt: Seaaré) vízben íácbjuik, aktívszénniel kezeljük, leszűrjük, és lehűtjük, mire a szűredókből 107—108 C°-on olvadó kristályos termék válik ki. 5 b) N-Formil-2-(ciblohepta-2,4,6-trien-l-il)-glicin 2,65 g ia-formamido-cikldhiapta-2,4,6-trien-l-il-maloinisiavdimetilésziternek 8 g nátriumhidrio-xidot tartalmazó 60 ml metanollal készült oldatát szo-10 bahőmérsékleten éjjelen át keverjük. A keveréket szárazra bepároljuk csökkentett nyomáson, a maradékot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját savfázisú Dowex—50 ioncserélő műgyantával beállítjuk 5—5,5-re. A keveréket leszűrjük, és a 15 szüredéket csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti terméket kapjuk. c) 2-(Ciklohepta-2,4,6-trien-l-il)-glicm 20 3 g N-formil-2-(cilkloheptia-2,4,6-trien-l-il)-glicinnek 40 ml 3n sósavval készült szuszpenzió]ához hozzáadunk 25 ml dimetilformamidot és 10 ml metanolt. A keveréket feloldódásig melegítjük, majd hozzáadunk 1 ml tömény sósavat. A 25 reakciókeveréket éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert n-butanol hozzáadásával és csökkentett nyomáson való bepárlással eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, és savfázisú Dowex—50 oszlopon adszorbeáltatjuk. Ezután az 30 oszlopot 2 n vizes ammóniaoldattal eluáljuk, és az eluátumot csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti terméket kapjuk. Ez megtisztítható vizes metanolban való szuszpendálással és szűréssel; az oldhatatlan anyag a cím szerinti ve-35 gyület. d) 2-(N-terc.-Butoxikarbo!niI-.am±no)-2-(ciiklo--hepta-2, é, 6-trien-1 -il)-eeeteav 40 5,5 g 2-(cMohepta-2,4,6-trien-l-ü)-glicinit és 2,66 g magnéziumoxidot 400 ml 50P/0

-os vizes dioxánban szuszpendálunk. Fél órai keverés után hozzáadunk 9,45 g terc—butoxikarbonilazidot. A reakciókeveréket 50 C°-ra melegítjük, és A.

keverés közben 24 óra hosszat ezen a hőmérsék-45 léten tartjuk. Ezután 200 ml jeges vízbe öntjük, és leszűrjük. A szüredéket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot 5%-os vizes nátriumhidrogén'karbonát oldattal extraháljuk, és a kivonatot egyesítjük az eredeti vizes oldattal. Az oldatot 5 C°-ra hűtjük, és 3 n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk 3 pH-ig. Ezután kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot hexánban oldjuk, leszűr-55 jük, és szobahőmérsékleten bepárolódni hagyva a cím szerinti vegyületet kapjuk. e) 742-Amimo-2-(ciiklohepta-2,4,6-(trién-l-il)-aeetamido] -eefaloszporánsav 265 mg- 2-(N^terc.-butoxiikarbonil-1

amino)-2--^iiklohepta-2,4,6-trÍ!en-l-il)-.ecelBavnak és 102 mg trieftilaminnal 44,0 ml tetaahidrofuránnal 2