160780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok előállítására
3 16078i0 4 A szabad bázisokból, illetve savakból ismert módon sók állíthatók elő és viszont. Az I általános képletű új vegyületek például a következőképpen állíthatók elő: a) A II képletű vegyületeket III általános képletű vegyületekkel előnyösen iners szarvas oldószerben, például egy ciklikus éterben, mint a dioxán, vagy egy aromás szénhidrogénben, mint a benzol vagy a toluol, reagáltatjuk; a reakció időtartama 2—24 óra. A reakcióhőmérséklet 20 és 120 °C között lehet, előnyösein a, reakciókeverék forrási hőmérsékletén dolgozunk' visszafolyatás közben. Savlekötőszer, például egy szervetlen bázis (pl. alkálifémkarbonát, mint a káliumkarbonát), vagy egy szerves bázis (pl. piridin, trietilamin stb.) vagy a III képletű vegyület második mólja előnyös lehet, de nem feltétlenül szükséges. A reakció befejeztével a reakciókeveréket feldolgozhatjuk, amikor is azt bepároljuk, a mara^dékot egy vizes savval, például n borkősawal, n sósavval stb., és egy azzal nem elegyedő iners szerves oldószerrel, például etilacetáittal, kirázzuk, a savas-vizes fázist például vizes nátriumkarbonát-oldattal közömbösítjük, a felszabadult bázisos termékeket iners szerves oldószerben, például metilénkloridban oldjuk, és végül az elválasztott és megszárított szerves fázist, előnyösen csökkentett nyomáson bepárroljuk. Az így kapott la általános képletű vegyületek esetleges hidrolízisét például vizes-alkoholos oldatban alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxiddal, például nátrium-, kálium- vagy báriumhidroxiddal végezzük, az R2' jelentésétől függően szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten. Alkoholként előnyösen kevés szénatomos alkano'lokat, például metanolt vagy etanolt, alkalmazunk. A reakció befejeztével báriumhidroxid vizes-alkoholos oldatának alkalmazása esetén a reakciókeverékhez a képződött báriumsóval egyenértékű mennyiségű kénsavat adhatunk, a báriumszulfátot leszűrhetjük, és a keletkezett karhonsavat a sómentes vizes oldatból előnyösen csökkentett nyomáson végrehajtott koncentrálása után kikristályosíthatjuk. Az elszappanosítást lúgos ioncserélővel is végezhetjük. b) A benzilcsoportnak a IV általános képletű vegyületekből a b) eljárás szerint való lehasítása például katalizátor, előnyösen palládiumkatalizátor jelenlétében iners szerves oldószerben, például etilacetátban, kevés szénatomos alkanolban (pl. etanolban) stb. való hidrogénezéssel előnyösen szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson hajtható végre. A hidrogénéfelvétel befejeztével a katalizátort kiszűrjük, és a szűredéket bepároljuk. Az észterhidrolízist az a) alatt leírt módon hajtjuk végre. c) Az V általános képletű imineknek a c) eljárás szerint való redukálása alkalmas fémkatalizátor, például palládium jelenlétében iners szerves oldószerben, például bevés szénatomos alkanolban (pl. metanolban) vagy etilacetátban való hidrogénezéssel végezhető. A hidrogénfelvétel befejeztével a katalizátort kiszűr-5 jük, és a szűredéket bepároljuk, mire az Ic képletű vegyületeket maradékként megkapjuk. , A c) eljárás másik változata szeriint komplex " bórhidriddel redukálunk. Például a VI képletű imineket iners szerves oldószerben, például ke-10 vés szénatomos -alkanolban, mint a metanol : .-.•.. .-.vagy etanol, oldjuk, és részletekben nátriumbórhidridet adunk az oldathoz. Redukció után a " freakciókeveréket az a) alatt leírt módon fel"dolgozzukl Az Ic vegyületek esetleges hidrolí-15 zise Ib képletű. vegyületekké az a) alatt leírt módon végezhető. ."".; ;Az :így' 'kapott I képletű indolszámiazékok szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában is-20 mert módon tisztíthatók, például kikristályosítással alkalmas oldószerből, mint az etilaeetát^ kevés szénatomos alkanolok, acetonitril stb. Az I képletű indolszármazékok és savaddíciós sóik újak. Kitűnnek értékes farmakodinamikai 25 sajátságaikkal, és gyógyszerként alkalmazhatók. Spontán verő izolált tengerimalacpitvarokon antagonisztikusan hatnak az adrenalin frekvencia- és amplitudónövelő hatására, ez a ; "hatás kb. 5X10" 9 —'10 -6 g/ml fürdőkoncentrá-30 ciónál mutatkozik. Azonkívül az Ib képletű ve^gyületefcnek némi pozitív inotróp/kronotróp saját hatásuk van. Narkotizált macskákon az I képletű vegyületek erősen gátolják az izoproterenol [ 1 -(3,4-dihidroxif enil)-2-izopr opilamino-35 etanol] okozta tachikardiát és vérnyomáscsökkenést; ez a hatás 0,02—0,5 mg/kg intravénás adagoknál következik be. Eszerint az I képletű vegyületek blokkolják az adranerg /J-receptorokat. 40 A közepes napi adag nagyobb emlősállatoknak 10—400 mg lehet. Gyógyszerként az új vegyületek, illetve vízben oldható, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik magukban vagy a megfelelő gyógyír szerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, végbélkúpokká, injekciós oldatokká stb. feldolgozva enterálisaii vagy párenterálisan alkalmazhatók. A szokásos szervetlen vagy szerves» farmakológiailag közömbös segédanyago-50 kon, mint a tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav, víz, alkoholok, természetes vagy keményített olajok és viaszok stb., kívül mindezek a készítmények tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, oldásközvetítő-55 ket, édesítő-, színező- vagy ízesítőanyagokat tartalmazhatnak. A kiindulási anyagokként szükséges II, IV és V általános képletű vegyületek újak. 60 A II képletű új vegyületek előállítására VI általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R2' a fenti jelentésű — sója alakjában vagy egy bázis jelenlétében epihalo^énhidri-nekkel reagáltatunk. A reakció például a kö-85 vetkezőképpen hajtható végre: 2
