160778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11b,18-epoxi-csoportot tartalmazó 3-oxo-ösztra-4,9-dién-származékok előállítására
160778 4 A gyógyászati készítményeket, pl. az injiciálható oldatokat vagy szuszpenziókat, tablettákat, drazsékat, szublinguális tablettákat, kapszulákat, kúpokat, kenőcsöket, krémeket és külsőleg felhasználható oldatokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Az (I) általános" képletű vegyületeket, valamint azok észtereit és étereit az egyik előnyös el jár ás változat szerint az 1. és 2. reakcióvázlat alapján állíthatjuk elő oly módon, hogy a (II) képletű 3-metoxi-lL/?,17/?-dihidroxi-ösztra-l,3,5-(lO)-triént ecetsavanhidriddel a 17-es helyzetben szelektíven acetilezzük, a kapott (III) képletű 3-metoxi-l l/Miidroxi-l7/?-acetoxi-ösztra-l ,3,5-(lO)-triént salétromossavval reagáltatjuk, a kapott (IV) képletű 3-metoxi-ll/?-nitrozoxi-17/?~ -acetoxi-ösztra-l,3,5(10)-triént jód jelenlétében fotolízisinek vetjük alá, a kapott (V) képletű 3-metoxi-ll/?4iidroxi-17/?-acetoxi-18-jód-ösztra-1,3,5(10)-triént erős bázissal kezeljük, a kapott (VI) képletű 3-metoxi-ll^,18-epoxi-17j6-hidroxi-ösztra-1.3.5(10)-triént a Birch-reakció körülményei között, alkohol jelenlétében lítium és folyékony ammónia elegyével redukáljuk, a kapott (VII) képletű 3-metoxi-ll/?,18-epoxi-17^-hidroxi-ösztra-2,5(10)-dién 17-es helyzetű csoportját kívánt esetben átalakítjuk, majd a gyűrűrendszer 4,5 és 9,10 helyzetében a 3-as helyzetű keto-csoporttal konjugált kettős kötéseket alakítunk ki. Az R helyén etinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület — azaz a 3-oxo-l l;ß,-18-epoxi-l 7i7^etinil-l 7/?-hidroxi-ösztra-4,9-dién -— és észterei ill. éterei előállítása során a (VII) képletű 3-metoxi-l 1/S,18-epoxi-l 7/?-hidroxi-ösztra-2,5(10)-diént savas közegben ketálképző szerrel reagáltatjuk, a kapott (VIII) képletű 3-oxo-l hfi, 18-epoxi-l 7/?-hidroxi-ösztra-5(l 0)~én-3-ketál 17-es helyzetű hidroxil-csoportját Oppenauer-reakcióval, protonalkoeptor jelenlétében alummium-(rövidszénIáncú)-alkohc>láttal oxidáljuk, a kapott (IX) képletű vegyületet alkálifém-acetiliddel Reagáltatjuk, a kapott (X) képletű vegyület 3^as helyzetű Iketál-csoportját gyenge savas közegben végzett hidrolízissel lehasítjuk, a kapott (XI) képletű 3-oxo-lli/?,18--epoxi-17W"etinil-l7i/Miidroxi-a3ztra-5(10)-ént tercier szerves bázis jelenlétében brómmal kezeliük, majd kívánt esetben a kapott 3-oxo-ll/?,18-epoxi-17ir^etinil-17/?-hidroxi-ösztra-4,9--dién [R helyén etinil-csoportot tartalmazó (I) általános kétrietű vegyület] 17-es helyzetű hidroxil-csoportját önmagában ismert módon észteresítjük vagy éteresítjük. A (II) kénletű 3-metoxi-l 1.^,17^-dihidroxi-ösztra-1.3,5(10)-trién szelektív acetilezése során a kiindulási anyagot piridines közegben, kb. 15 órán át 0 °C-on ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A (IV) képletű salétromossavas észtert úgy állítjuk elő, hogy a (III) kénletű 3-metoxi-l l'ß-hidroxi-17/3-acetoxi-ösztra-l,3,5(10)-triént ecetsav és ecetsavanhidrid jelenlétében alkálifémnitrittel reagáltatjuk. Az (V) képletű vegyületet M. Akhtar, D. H. R. Barton és P. G. Jammes [J. Am. Chem. Soc. 87, 4601 (1965)] módszerével állítjuk elő. A fenti közleményben leírt eljárással a szteroidok 5 salétromossavas észtereinek 18-as helyzetébe brómatomot vagy jódatomot vihetünk be. Az (V) képletű 3-metoxi-l l/?-Jiidroxi-17/?-acetoxi-18-jód-asztra-l,3,5(10)-trién előállítása során a (IV) képletű salétromossavésztert jód 1° jelenlétében a fenti eljárással fotolízisnek vetjük alá. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (IV) képletű salétromossavészter toluolos oldatát közömbös gáz atmoszférában Pyrex üvegből készült csőkötegben áramoltatjuk, és a csőköteget 250 15 Wattos „Hanovia" higanygőzlámpával megvilágítjuk. Az (V) képletű 3-metoxi-l l/?-hidroxi-17/?-nacetoxi-18-jód-ösztra-l,3,5(10)-triént előnyösen kromatográfiás úton különítjük el a reakcióelegyből. 20 A lli/?,18-as helyzethez kapcsolódó epoxigyűrű kialakítása során az (V) képletű 3-metoxi-11 /?-hidroxi-l 7iy?Hacetoxi-l 8-j ód-ösztra-1,3,5-(iO)-triént erős bázissal, pl. alkálifém-metillát-25 tal, -etiláttal vagy -terc.butiláttal kezeljük. A reakciót előnyösen rövidszénláncú alkanol, tetrahidrofurán és hexametilfoszfortriamid elegyében hajtjuk végre. 30 A (VI) képletű 3-jnetoxi- llß-18-epoxi-l lß-hidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién aromás gyűrűjét a közismert Birch-reakcióval redukáljuk. A kiindulási anyagot alkohol, pl. etanol jelenlétében folyékony ammónia és lítium elegyével kezel-35 jük, (VII) képletű 3-metoxi-l 1,^,18-epoxi-l 7ß-hidroxi-ösztra-2,5(10)-diént kapunk. A (VIII). képletű 3-oxo-ll'/5,18-epoxi-17 ! /?-hidroxi-asztra-5'(10)jén-3-ketál előállítása során a (VII) képletű 3-metoxi-11'/?, 18-epoxi-l 7/jHhidroxi-40 -ösztra-2,5.(10)-diént sav, pl. kénsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében egy 2,2-di-(rövidszénláncú allkil- dioxolánnal reagáltatjuk. Reagensként előnyösen 2-metil-2-etil~dioxolánt alkalmazunk. 45 A 3-as helyzetben ketál- védőcsoportot tartalmazó (VIII) képletű S-oxo-ll/í.lS-epoxi-l?/?-hidroxi-ösztra-5(10)-én 17-es helyzetű hidroxil-csoportját a következő lépésben Oppenauer-reakcióval oxidáljuk. Az oxidációt protonak-50 ceptor, pl. kisszénatomszámú aldehid vagy keton, így ciklohexanon, benzokinon, kloranil vagy ánizsaldehid jelenlétében alumínium-(rövidszénlá;ncú)-alkoholáttal vagy alumínium-fenoláttal végezzük. Oldószerként előnyösen aromás 55 szénhidrogéneiket, így benzolt, toluolt vagy xilolt alkalmazunk. A kapott (IX) képletű 3-ketál-vegyületet a következő lépésben alkálifém-acetiliddel reagál_„ tatjuk. A reagensként felhasznált alkálifém-acetilidet acetilén és alkálifém-alkoholát pl. kálium-terc.amilát vagy -terc.butilát vagy alkálifémamid reakciójával állítjuk elő. A reakciót előnyösen éterben, pl. izopropiléterben vagy 65 tetrahidrofuránban hajtjuk végre. 2
