160774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-spiro[hidroaromás-homo- vagy- heterociklusos]-ecetsav-származékok előállítására
160774 8 gyűrűzáró reagenssel kezelhetjük, és így egy XIV általános képletű vegyületet kapunk, majd a fentebb leírt módon folytattíatjuk a szintézist. Az I általános' képletű vegyületek az alábbi eljárással állíthatók elő, amely szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. A XVI általános képletű (rövidszénláncú)-alkil-ciánacetátot — melyben Y metilcsoportot, oxigénatomot vagy kénatomot jelent — egy XVII általános képletű 2-R3-4-acetil-fenil-magnéziumbromid-ketállal reagáltatjuk, melyben R3 jelentése a fenti, és ebben a reakcióban egy XVIII általános képletű ketál keletkezik. Az utóbbit valamely bázikus reagenssel hidrolizáljuk, majd a ketál-csoportot hidrolizáljuk, a terméket valamely savas reagenssel dekarboxilezzülk, és a kapott XIX általános képletű- eoetsavszármazék-ecetsav-láncát kívánság szerint meghosszabbíthatjuk valamely lánchossznövelő reakcióval, és az így előállított XX általános képletű vegyületet a Willgerodt és Kindlerreakció szerint vízmentes közegben kénnel rea-Ri / gáltatjuk valamely HN szekunder amin R5 jelenlétében, ahol R4 és R5 rövidszénláncú alkil-csoportot jelentenek, vagy heterociklust képeznek a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, és az így keletkezett XXI általános képletű tiokarbonilnszármazékot valamely bázikus reagenssel kezeljük, és így egy XXII általános képletű vegyületet kapunk, amelyet egy gyűrűzáró reagenssel reagáltatunk, a kapott XXIII általános képletű ecetsavszármazékot egy megfelelő redukálószerrel redukáljuk, és ekkor I'a általános képletű helyettesített ecetsavat kapunk, majd ezt adott esetben — előzetesen XXIV általános képletű vegyületté történő észterezés után — megfelelő reagens segítségével cr-alkilezhetjük. Az utóbbi vegyületet e célból a következő csoportokba tartozó alkalikus reagensek egyikével reagáltatjuk: alkálif émhidridelk, alkálif émamidok, alkálifémdialkilamidok; — majd valamely R'X, R"S03R' vagy S02(OR') 2 általános képletű alkilezőszerrel alkilezzük, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, R' jelentése 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alikil-csoport, R" jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, Ar pedig aromás magot jelent, és az Fb általános képletű alkilésztert kapjuk, melyet ismert módszerekkel elszappanosíthatunk. Előnyösnek találtuk az alábbi eljárásmódot: A reakcióban 'ketál-vegyuletként előnyösen olyan dietilénketál-származékot alkalmazunk, amelyet 2-(m-R3 -p-bróm-f enil)-2-metil-l ,3-dioxolán és magnézium tetrahidrofuránban végrehajtott reakciójával állítunk elő. — A XVIII általános képletű ketálnak a lúgos kezelésére előnyösen valamely alkálihidroxidot, pl. nátrium- vagy káliumhidroxidot használunk vizes közegben, előnyösen dietilénglikol jelenlétében, oly magas hőmérsékleten, amely elegendő a nitril hidrolízise útján keletkezett ammóniumsó ammóniára és a még-5 felelő alkálisóra való elbontásához. — A savas reagens, amellyel a XVIII általános képletű vegyület lúgos közegben végzett hidrolízisének termékét reagáltatjuk, valamely erős sav, pl. sósav, kénsav vagy perklórsav. 10 — Ha az ecetsavláncot meg kívánjuk hoszszabbítani, előnyösen az Arndt—Eistert-módszert alkalmazzuk, mely abban áll, hogy a XIX általános képletű ecetsavszármazékot tionilklo-15 riddal kezeljük, majd az így kapott savkloridot diazometánnal reagáltatjuk, az ekkor keletkezett diazoketont ezüstoxiddal elbontjuk, és a XIX általános képlet szerinti ecetsavszármazék hosszabb szénláncú homológját nyerjük. Ha a 20 propionsav-lánchoz képest is egy szénatommal hosszabb láncot hordozó származékot kívánunk előállítani, még egyszer elvégezhetjük a fentebb leírt szénlánchossz-növelő reakciót a XIX általános képletű ecetsavszármazék hosszabb 25 szénláncú homológjával. — A Willgerodt és Kindler-reakcióban szekunder aminként dimetilamint, dietilamint vagy morfolint használunk. Morfolin alkalmazása esetén légköri nyomáson dolgozhatunk. A re-30 akcióközeghez valamely savas katalizátort, pl. paratoluolszulfonsavat elegyítünk. — A XXI általános képletű vegyület XXII általános képletű vegyületté való átalakításához szükséges bázikus reagens előnyösen vala-35 mely alkálihidroxid, pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid és valamely szerves oldószerben, pl. metanolban vagy etanolban végezzük a reakciót. A lúgos reagens hatására keletkezett XXII 40 általános képletű ecetsavszármazékot valamely erős savval felszabadítjuk a sójából. — A gyűrűzárást előnyösen polifoszforsawal vagy kénsavval végezzük. — A redukciót előnyösen a Wolff—Kizsnyermódszer redukálószerével végezzük. Redukálhatunk cinkkel és sósavval is. Ha az Y szubsztituens metiléncsoport (—CH2—) vagy oxigénatom, redukálószerként hidrogént is alkalmazhatunk, és valamely katalizátor, pl. palládiumos szén valamint perklórsav jelenlétében végezzük a műveletet. — Az Fa általános képletű vegyületnek a savcsoporthoz képest a-helyzetben való alkilezését előnyösen a fentebb, az la általános képletű vegyület alkilezésénél leírt módon végez-55 zük. A (rövidszénláneú)alkil-4-tetrahidrotiopiranilidén-ciánacetátok a RICE, L. M. által közölt fj. Med. Chem., 6, 388 (1963)], az etil-4-tetra-60 hidrotiopiranilidén-ciánacetát előállítására szolgáló módszerrel analóg módon állíthatók elő. A rövidszénláncú alkil-4-tetrahidropiraniIidén-ciánacetátok a továbbiakban, a kísérleti 65 részben leírt módon, tehát a 4-tetrahidropirani-4
