160774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-spiro[hidroaromás-homo- vagy- heterociklusos]-ecetsav-származékok előállítására

160774 spiro[ciklohexán-l ,1 '-indán] -5'-ecetsavas (2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metilészteí, dl-a-metil-spiro[ciklohexán-l,l'-indán]-5'-ecetsavas (2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metilészter. Az I általános képletű vegyületek a fenilecetsav az ecetsavlánchoz képest méta- és parahelyzetben szubsztituált származékainak tekinthetők. Az 1481687 sz. francia szabadalmi leírásból és a 6632 M sz. francia gyógyszer-szabadalomból ismeretessé váltak ilyen típusú vegyületek, de a jelen esetben a meta-helyzetben levő szubsztituens nem nagy térfogatú, hanem olyan szubsztituens, amely a molekula alakját nem változtatja meg, pl. halogénatom, amino- vagy hidroxil-csoport. Mindeddig nem voltak viszont ismeretesek olyan fenilecetsav-«zármazékpk, amelyek metavagy para-helyzetben hosszú szénláncú alkilén-Hszubsztituenst hordoznak, és az eddigi irodalmi adatok alapján nem lehetett e szubsztitúciónak a farmakológiai tulajdonságokra való hatását előre látni. Várható volt, hogy az alapvegyület gyulladáscsökkentő hatása vagy fájdalomcsillapító hatása kisebb vagy nagyobb mértékben gyengül. Meglepő módon azt találtuk, hogy bár az új vegyületek gyulladáscsökkentő hatása nem tér el jelentősen az irodalomban ismert vegyületekéből, a fájdalomcsillapító hatásuk azonban lényegesen erősebb azokénál. A gyulladáscsökkentő hatásuk legalább olyan mértékű, mint az ismert gyulladáscsökkentő gyógyszerek leghatásosabb jaié, az utóbbiak közé tartozik pl. az w-metil-a-(4-izobutil-fenil)-ecetsav (kereskedelmi nevén: IBUPROFEN), és az ff-metil-a-ÍS-klór^-ciklohexil-fenity-ecetsav is. Az ebbe a vegyületcsaládba tartozó más vegyületeknél sokkal erősebb fájdalomcsillapító hatásuk van. Ezért az I általános képletű vegyületeik, mint gyulladáscsökkentők és mint fájdalomcsillapítók nyernek a gyógyászatban alkalmazást. Reumás bántalmak, arthritis, arthrosis, lumbago, traumas fájdalmad, neuralgia, fogfájás, műfét utáni fájdalmak gyógykezelésére illetőleg csillapítására használhatók. Alkalmazhatók egyenként vagy egymással kombinálva, vagy valamely hasonló ül. azonos hatású vegyülettel kombinálva, továbbá valamely a bélnyálkahártyába való behatolást előmozdító anyaggal, pl. nyálkaoldó- vagy felületaktív anyaggal együtt. Külsőleges alkalmazása esetén valamely a hegképződést előmozdító anyaggal vagy baktériumellenes anyaggal kombinálhatók. Perorálisan, parenterálisan, rektálisan, nyálkahártyán át vagy külsőleg adható gyógyszerformákban alkalmazhatók. Készíthetők belőlük ampullákba vagy több adagot tartalmazó üve-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 gekbe töltött injekciós oldatok vagy szuszpenziók, továbbá tabletták, bevonatos tabletták, kapszulák, kúpok, lemosószerek, krémek, kenő^ csök vagy aeroszol-készítmények. A megfelelő adagolás a beadás módjától, a gyógyászati javallattól és a beteg életkorától függ. Felnőttek részére az egyes adag 5 és 50 mg között, a napi adag pedig 10 és 200 mg között váltakozik. A hatóanyagként egy vagy több jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerformák a szokásos gyógyszergyártási technológiával készülnek. Az egyszerűség kedvéért az I általános képletű vegyületek az Y szubsztituens természete alapján két csoportba oszthatók. Az egyik csonortba maquk az I általános képletű vegyületek, a másikba pedig az I' általános képlet szerintiek tartoznak. |"E kénletben R, R3 és n jelentése a fenti, az Y' metiléncsoportot (CH2) vagy

oxigénatomot jelent.] Az alábbiakba a e savas vegyületek különféle előállításmódjait ismertetjük és magyarázzuk. Ezek a savak a szokásos módszerekkel alakíthatók át a megfelelő sókká és észterekké, tehát sót kéoezhetünk belőlük valamely szervetlen bázissal, pl. nátriumkarbonáttal vagy káliumkarbonáttal, vagy valamely szerves bázissal, pl. trietilaminnal, vagy valamely rövidszénláncú alküészterré észterezhetők. Fenti savak metilészterének előállítására pl. célszerű diazometánt vagy metanolt használni valamely sav vagy vízelvonószer jelenlétében. A fenti savak or-glicerinészterei az alábbi módszereikkel állíthatók elő: a) Az I általános képletű savakat ismert módon valamely funkcionális származékká, pl. savkloriddá alakítjuk át, majd az említett funkcionális származékot valamely glicerin-ketoniddal reagáltatjuk, és a kívánt a-glieerinésztert az of-glicerinészter-ketonid savas hidrolízise útján izoláljuk: b) Az I általános képletű savak rövidszénláncú alkilészterét egy alkalikus reagens, pl. nátrium, nátriumamid vagy nátriumhidrid jelenlétében valamely glicerin-iketoniddal átészterezzük, ekkor a megfelelő «r-glicerinészter ketonidiát-kapjuk, ezt pedig savas hidrolízisnek vetjük alá. Az F általános kénletű vegyületek előállíthatók az alábbi, a találmány szerinti eljárással. Az eljárás szerint valamely órto-Rs-Para-tolil-magnéziumhalogenidet egy II általános kéoletű rövidszénláncú alkil-ciánacetáttal reagáltatunk, és ez úton egy III általános képletű. rövidszélláncú alkil-"-ciánacetátot állítunk elő. Ezt a vegyületet a IV általános kénletű ecetsavvá hidrolizáljuk alkálilúggal, majd valamely halogénezőszer segítségével az V általános képletű vegyületet állítjuk elő, — a képletben itt t