160773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1O,11-dihidro-dibenzo[b,f]-azepinek előállítására

19 160773 20 6,5 g 2-klór-5-metil-ll-amino-10,ll-dihidre~ -dibenzo[b,f]azepint (készült a 11. példa szerint) kb. 20°-on hangyasav-ecetsavanhidriddel reagáltatva előállítunk 6,7 g 2-klór-5-metil-ll-formamido-10,ll-dihidro-dibenzo{b,f]azepint (op. 188—190°). A hangyasay-^ecetsavanhidrid előállítására 25,7 g eeetsavanhidridet és 11,6 g 98%-os hangyasavat 55—60°-on 2 óra hosszat melegítünk. 13. példa: 5,3 g 4-klór-5-metil-10-hidroxiimido-10,ll-dihidro-dibenzo[b,i] azepinnek 100 ml etanollal és 5 ml desztillált vízzel készült oldatát 120 g Szoros nátriumamalgámmal 70°-on 3 óra hosszat melegítjük. Ezután hozzáadunk 5 ml jégecetet, és 70°-on még 2 óra hosszat melegítjük, A reakciókeveréket 30 ml desztillált vízbe öntjük, és a felszabadult higanyt elválasztjuk. Az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott vizes lúgos szuszpenzióhoz 150 ml desztillált vizet adunk, és 2 ízben összesen 180 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat 2 ízben összesen 100 ml jéghideg vizes n metánszulfonsavoldattal extraháljuk. Az egyesített savas-vizes oldatokat 30 ml 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált olajat 2 ízben összesen 160 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 80 ml desztillált vízzel mossuk, 0,1 g aktívszénnel derítjük, káliumkarbonáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott 4,8 g maradékot 25 ml vízmentes etanolban oldjuk. A kapott etanolos oldathoz hozzáadunk 5,0 g éteres hidrogénklorid-oldatot (literenként 3,6 mól hidrogénklorid-tartalommal). 2°-on való 1 órai állás után a kivált kristályokat centrifugáljuk, 8 ml jéghideg vízmentes etanollal, majd 2 ízben összesen 30 ml vízmentes éterrel mossuk, és 20 torr nyomáson szárítjuk. így 4,6 g 4-klór-5-metil-10-ammo-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 275—278°. A kiindulási anyagként használt 4-klór-5--metil-10-hidroxiimino-10,ll-dihidro-dibenzo^ [b,f]azepin a következőképpen készül: 2-Metil-6-klór-2'-karboxi-difenilammt <op. 210°) állítunk elő O. Hromatka és munkatársai szerint [Monatsh. Chem. 97, 1127 (1966)]. 11,4 g 2-metil-6-klór-2'-4karboxi-difenilamint kloroformban kb. 0°-on 10,4 g hexametilfoszfortriamid jelenlétében 6,9 g tionilkloriddal, majd 20°-on 10,4 g hexametilfoszfortriamid jelenlétében fölös metanollal reagáltatva előállítunk 10,3 g 2-metiI-6-klór-6'-metoxikarbonil-difenilamint (op. 93°). 9,65 g 2-metil-6-klór-2'-metoxikarbonil-difenilamint 1,2-dimetoxi-etánban kb. 70°-on 2.4 g nátriumhidriddel, majd 12,1 g metiljodiddal reagáltatva előállítunk 8,15 g 2-metil-6-(klór-2'-metoxikarbonil-N-metildifenilamint (op. 66°). 6,2 g 2-metil-6-klór-2'-metoxikarbonil-N-metildifenilamint éteres oldatban kb. —25°-on 5 benzol és hexametilfoszfortriamid elegyében kb. 20°-on készült 7,6 g lítiumdietilamiddal reagáltatva 4,4 g 4-klór-5-metil-10,ll-dihidro-dibenzo[b,fjazepin-10-ont állítunk elő (op. 140°). 10 5,3 g 4-klór-5-metil-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-10-ont vizes etanolban visszafolyatás közben 2,9 g hidroxilamin-hidrokloriddal és 5,65 g nátriumacetát-trihidráttal reagáltatva előállítunk 5,4 g 4-klór-5-metil-10-hidroxiimino-15 t-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]azepint (op. 211°). 14. példa: 20 1,16 g lítiumalumíniumhidridnek 25 ml vízmentes éterrel készült szuszpenziójához lassan hozzáadjuk 3,5 g 4-klór-5-metil-10-formamido-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f!azepinnek 100 ml víz-25 mentes éterrel' készült oldatát. Az oldatot viszszafoiyatás közben 2 óra hosszat melegítjük. A lehűlt szuszpenziót egymás után 1,33 ml desztillált víz, 1,00 ml 5 n nátriunihidroxid-oldat és 4,55 ml desztillált víz és 1 óra alatt való hoz-30 záadásával hidrolizáljulk. A keletkezett csapadékot centrifugáljuk, és 3 íziben összesen 300 ml éterrel mossuk. A szűredéket 2 ízben összesen 120 ml vizes jéghideg n-metánszulfonsav-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes-savas olda-35 tokát 40 ml 10 n nátriumhidroxid-oldattal me?lúgosítjuk. A kivált olajat 2 ízben összesen 160 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 80 ml desztillált vízzel mossuk, káliumkarbonáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 40 3,2 g maradékot 15 ml vízmentes etanol és 15 ml vízmentes éter elegyében oldjuk. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,1 ml éteres hidrogénklorid-oldatot (literenként 3,6 mól hidrogénklorid tartalommal). 2°-on való 1 órai állás után 45 a kivált kristályokat centrifugáljuk, 10 ml 1:1 arányú jéghideg etanol-éter eleggyel, majd 20 ml vízmentes éterrel mossuk, és 20 torr nyomáson szárítjuk. Uymódon 2,7 g 4-klórJ-5-metil-10--metilamino-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]azepint 50 kapunk 240—242° olvadásponttal. A kiindulási: anyagként használt 4Hklór-5--metil-10-f ormamido-10,1 l-dihidro-dibenzoj[b,ijazepin a következőképpen készül: 55 4,0 g 4-klór-5-metil-10-aminö-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]azepint (készült a 13. példa szerint) kb. 20°-on hangyasav-ecetsavanhidriddel reagáltatva előállítunk 3.7 g 4-klór-5-metil-10-60 -formamido-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]azepint (op. 124°). A hangyasav-ecetsavanhidrid előállítására 14,3 g eeetsavanhidridet és 6,6 g 98%-os han-65 gyasavat 55—60°-on 2 ,óra hosszat melegítünk. 10