160765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az alfa-karboxibenzilpenicillin kristályos alkálifémsóinak előállítására

160765 3 4 tók az a-karboxibenzilpenicillin és sói vizes vagy szerves oldataiból, valamint az a-karboxibenzilpenicillin és sói szennyezett és amorf alakjaiból. Az eljáráshoz könnyen beszerezhető készülékek szükségesek és az eljárást az jellemzi, hogy igen könnyen kivitelezhető, nagymértékben gazdaságos és a kapott kristályos sók minősége elsőrendű. A találmány szerinti stabilis kristályos termékeket ugyanolyan adagolási formában és mennyiségben használhatjuk fel ugyanarra a célra, mint az amorf, ismert termékeket, ugyanakkor nem rendelkeznek az amorf termékek már említett hárányaival. Az „a-karboxibenzilpenicillin és sói" kifejezés alatt nem csak az alkálifém-ásókat értjük, azaz a nátrium és kálium-sókat, hanem értjük az alkáliföldfém-sókat (kalcium, magnézium, bárium), az ammóniumsókat, N,N'-dibenziletiléndiamin-, 1-emfenamin-, N-etilpiperidin-, dietilamin-, trietilamin-sókat, valamint a benzilpenicillinnél sóképzésre alkalmazott aminókkal, képezett sókat. E kifejezés továbbá magában foglalja az a-karboxibenzilpenicillin és epimerjei mono- és di-sóit is. Azonban az itt leírt eljárás savas-kezeléses lépésének szempontjából, amely a fent említett sókat mind átalakítja az a-karboxibenzilpenicillin savas formájává, ebben az eljárásban minden só ekvivalens. Gyakorlati szempontból a szennyezett és/vagy amorf a-karboxibenzilpenicillin-dinátriumsó ennek az eljárásnak a szokásos kiindulási anyaga. Az a-karboxibenzilpenicillin erősen boinlékonv, vagy könnyen dekarboxileződik benzilpenicillinné és hidrolizál penicillo- vagy penicill énsavakká. Dekarboxilezés könnyen előidézhető hevítés útján; és hidrolízis következik be mind a savas, mind az alkalikus pH-tartományokban, különösen pH=9 felett és pH=4 alatt. A hidrolitikus bomlás sebessége természetesen emelkedik a hőmérséklet emelkedésével. A találmány szerinti eljárás ezért egyensúlyra törekszik a fent említett hőmérsékleti- és Phparaméterek tekintetében. Ezen túlmenően más paramétereket is gondosan figyelembe vettünk — a reaktánsok oldódási tényezőit és koncentrációit — és gondosan egységgé ötvöztük az eljárást, amely tehát a kívánt kristályos mono-alkálifém-és di-alkálifémsókat szolgáltatja. Az itt használt „alkalifém"-sók alatt a nátrium- és kálium-sókat értjük. Az eljárás, általánosságban szólva, többszörös extrakciós folyamatból áll, amely lehetővé teszi koncentrált r-karboxibenzilpenicillin-oldatok előállítását hevítés akalmazása nélkül, és amely szükségtelenné teszi a porlasztásos szárítást vagy a fagyasztásos gyors-szárítást. Kristályos a-karboxibenzilpenicillinnátriumvagv káliumsók előállítása az a-karboxibenzilpenicillin és sói vizes oldataiból — mint amilyenek a 3.142,673 sz. USA és az 1,004.670 sz. brit szabadalmi leírásokban rögzített módszerek szerint, vagy az r-karboxilbenzilpenicillin aril- pl. fenilészterének hidrolízise útján képződnek — a találmány szerinti eljárásnak megfelelően az alábbi lépésekből áll: a) az a-karboxibenzilpenicillin vizes alkalikus oldatának pH-ját beállítjuk kb. 2—3,5-re, b) az így képződött savas oldatot valamely vízzel nem-keveredő szerves oldószerrel extraháljuk, c) a vízzel nem-keveredő szerves oldószeres extraktumot vízzel visszaextráháljuk kb. 6,5—8-as pH-n, d) az így kapott vizes extraktum pH-ját beállítjuk kb. 2—3,5-re, e) a keletkező vizes-savas oldatot vízzel nemkeveredő szerves oldószerrel extraháljuk, f) a kapott vízzel nem-keveredő szerves extraktumot kb. 3—20 súly%-nyi víztartalomig szárítjuk, g) e szárított extraktumot valamely szerves sav alkálifémsójának megfelelő mennyiségével kezeljük; ilyen sók pl. az alábbi savak káliumvagy nátriumsója: 2-etühexánsav, bapronsav, oleinsav, aszkorbinsav, glikolsav, propionsav, ecetsav, borostyánkősav, fahéj sav, kaprilsav és citromsav; vagy nátrium- vagy káliumhidroxiddal, -metoxiddal, -hidrogénkarbonáttal vagy -karbonáttal kezeljük az extraktumot, aminek hatására a megfelelő mono- vagy di-alkálifémsók keletkeznek és h) elválasztjuk a kristályos alkálifém-sót. A találmány szerinti új eljárás, mint ahogyan már említettük, felhasználható az o-karboxi-benzilpenicillin kristályos nátrium- és kálium-sóinak az előállítására az a-karboxibenzilpenicillin és sói vizes oldataiból, valamint az a-karboxibenzilpenicillin és sói szennyezett és amfoter formáiból. A találmányunk célja szempontjából kívánatos, hogy az a-karboxibenzilpenicillin vagy sója vizes oldatának koncentrációja ekvivalens legyen 0,5—10 súly%-nyi savas alakú a-karboxibenzilpenicillinnel. Előnyösen a penicillin-származékok koncentrációja kb. 2—5 súly%, mert ez teszi lehetővé az a-karboxibenzilpenicillin optimális extrákéi óját a következő lépésekben. A vizes oldatok pH-ját be kell állítani 2—3,5 körüli pH-értékre. Az előnyös pH-tartomány a 2—3 közötti, a legelőnyösebb pedig a 2—2,5 körüli érték. A pH-beállítást szokás szerint ásványi savval, pl. sósavval, kénsavval vagy brómhidrogénsavval végezzük. A savas oldatot ezután vízzel nem-keveredő szerves oldószerrel extraháljuk pl. n-butanollal, metil-izobutil-ketonnal, dietiléterrel vagy diizobutiléterrel. A legelőnyösebb oldószerek ehhez az extrakcióhoz az n-butanol és a metil-izobutil-keton, az a-karboxipenicillinre vonatkoztatott megoszlási hányadosuk szempontjából. Etilacetátot és metil-etil-ketont is alkalmazhatunk, de mivel ezek az előnyben részesített oldószereknél jobban oldódnak vízben, gyengébb a visszanyert termék hozama. Ezt a termeléscsökkenést javítani lehet olymódon, hogy az oldószeres extrakció előtt nagy koncentrációban adagolunk szervetlen sókat a vizes fázishoz. 10 15 20 25 80 35 40 45 50 55 60 í?