160759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-2-karbonxamidin-származékok előállítására
160759 13 14 11. példa: Kúpok előállítása 20 kg 3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-2--karboxamidin-hidrokloridot, 1000 kg zselatint és 1000 kg glicerint annyi vízben oldunk, hogy 4000 kg oldatot kapjunk. Az oldás alatt az elegy hőmérséklete nem emelkedhet 40 °C fölé. A folyékony elegyet kúpformákba öntjük, a formákat hűtjük, és a kapott kúpokat csomagoljuk. 4 g súlyú, 20 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat állítunk elő. Farmakológiai adatok: A. A találmány szerinti vegyületek akut toxicitási értékei: Vegyület LD50 intraper. orál. 130 270 1,2,3,4-tetrahidro-f talazin-2-karboxamidin-acetát 122 N,N'-dimetil-tetrahidro--ftalazin-2-karboxaimidin-hidroklorid 86 N-metil-tetrahidro-ftalazin--2-karboxamidin-hidroklorid 3-metil-tetrahidro-ftalazm-2-karboxamidin-hidroklorid 4-fenil-tetrahidro-ftalazin-2-karboxamidin-acetát kb. 150 kb. 100 — kb. 100 B. Vérnyomáscsökkentő hatás kutyáknál A találmány szerinti vegyületek folyamatos orális adagolásának (10 mg/kg, kétszer naponta) hatását vesére érzékeny magasvérnyomású állatokon tanulmányoztuk (kutyákon és patkányokon). Az eredmények bizonysága szerint a vegyületek adagolása kezdeti vérnyomás-növeléssel jár, de végülis, folyamatos adagolás esetén, a vérnyomást kellő mértékben csökkentették. Az 1,2,3,4-tetrahidro-f talazin-2-karboxamidin-acetátot folyamatosan adagolva egy vesére érzékeny magasvérnyomású kutyának, a szisztólés vérnyomás értéke kb. 200 Hgmm-ről 160 Hgmm-re csökkent, ha a kutyának 8 napon keresztül naponta kétszer 10 mg/kg adagban adtuk a gyógyhatású vegyületet, a diasztólés vérnyomás értéke pedig kb. 140 Hgmm-ről 110 Hgmm-re csökkent. Hasonló hatást észleltünk, ha NN'-dimetil-tetrahidro-ftalazin-2-karboxa.mid-hidrokloridot adagoltunk (10 mg/kg, naponta kétszer) vesére érzékeny, magasvérnyomású kutyának, folyamatosan. Ebben az esetben a szisztólés vérnyomás értéke kb. 165 Hgmm-ről 140 Hgmm-re, és a diasztólés vérnyomási érték kb. 110 Hgmm-ről 100 Hgmm-re csökkent. 10 15 2(1 25 30 35 40 45 50 55 60 6S C. Vérnyomáscsökkentő, hatás patkányoknál 8 napon keresztül 40 mg/kg gyógyhatású fenti vegyületeket adagolva vesére- érzékeny magasvérnyomású patkányoknak orálisan, az állatok vérnyomása enyhén csökkent. Ha azonban egyszerre adagoltunk 100 mg/kg l,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-2-karboxamidin-acetátot, úgy a vérnyomás kb. 55 Hgmm-rel csökkent. Az N,N'-dimetil-tetrahidroftalazin-2-karboxamidin-hidrokloridot naponta kétszer adagolva á 100 mg/kg, 3 napon keresztül, kb. 35 Hgmm-es vérnyomáscsökkenést okozott. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az i(I) általános képletű 1,2,3,4--tetrahidro-ftalazin-2-karboxami din-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett addíciós sóik előállítására — ahol Rí, R2 , R3 és R 4 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport, X és Y jelentése hidrogénatom, hidroxil-, vagy 1—6 szénatomos alkoxi-csoport, — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R4, R5, X és Y jelentése a fent megadott — vagy a (II) általános képletű vegyület savaddíciós sóját a) ciánamiddal, mono- vagy dialkil-ciánamiddal, vagy a felsorolt vegyületek savaddíciós sójával; vagy b) S-(rövidszénláncú)-alkil-izotiokarbamiddal, O-rövidszénlácú alkil-izokarbamiddal, vagy a felsorolt vegyületek savaddíciós sójával reagáltatjuk; vagy c) 2-alkil-l-nitro-izotiokarbamiddal vagy 2--alkil-1-nitro-izokarbamiddal reagáltatjuk, és a képződött nitroguanidin vegyületet redukáljuk; vagy d) tioeiánsavval vagy alkil-izotioeianáttal reagáltatjuk, a képződött tiokarbamid-vegyületet alkilezzük, és a kaoott S-alkil-izotiokarbamid-vegyületet (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk — ahol R2 és R3 jelentése a fent megadott — és a kapott bázisokat kívánt esetben önmagában ismert módon savaddíciós sóikká alakítjuk, illetve a só formájában kapott vegyületekből kívánt esetben a bázist önmagában ismert módon felszabadítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve', hogy e^y vagy több (I) általános képletű vegyületet, vagy azok sav-1
