160746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodioxán-származékok előállítására

160746 19 Az (I) általános képletű új vegyületeket szilárd, folyékony és/vagy félig szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagokkal elegyítve humánvagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként á hatóanyagokkal szemben közömbös, parenterális, enterális vagy helyi felhasználásra alkalmas anyagokat, pl. vizet, növényi olajokat, polietilénglikolt, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, vazelint vagy koleszterint alkalmazhatunk. Parenterális felhasználás céljára előnyösen oldatokat, célszerűen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat vagy emulziókat állítunk elő. As: enterális alkalmazásra szánt készítmények tabletták, kapszulák vagy drazsék, a helyi alkalmazásra szánt készítmények kenőcsök vagy krémek lehetnek. A gyógyászati készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk, vagy segédanyagokkal, pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy nedvesítőszerekkel, az ozmózisnyomást •megváltoztató sókkal vagy pufferanyagokkai elegyíthetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket adott esetben egyéb gyógyhatású anyagokkal, pl. altatókkal, fájdalomcsillapítókkal, görcsoldókkal és/vagy antihisztamin-hatású anyagokkal együtt is felhasználhatjuk. A gyógyászati készítmények dózisegységenként általában 0,1—100 mg (I) általános képletű vegyületet, illetve savaddiciós sót tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük; 1. példa a) 6,2 g acetofenon, 1,5 g paraformaldehid és 6,6 g 2-aminometil-l,4-benzodioxán-hidroklorid 35 ml izopropanollal vagy etanollal készített oldatát 4 órán át forraljuk. Az oldószer főtömegét lepároljuk, és a maradékot éterrel elegyítjük. A kivált termékét etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 175 C°-on olvadó 5,8 g 2-(2--bénzoiletil-aminometil)-4,4-benzodioxán-hidroklóridot kapunk. A kapott sóból a bázist vizes lúgoldattal felszabadítjuk, a lúgos oldatot éterrel extraháljuk, és az éteres oldatot etanolos brómhidrogénsavöldattal k«8eljtife 194 C'-on olvadó 2-(2-benzoiletil-aminometil)-l,4-benzodioxán-hidrobromidot kapunk. A fent ismertetett eljárásban ketonvegyületként acetofenont, p-fluor-acetofenont, m-klóraeetöfenont, p-klór-acetofenont, p-metil-aeetofenont, p-hidroxi-acetofenont, m-metoxi-acetofenont, p-metosi-acetofenont, 3,4-dimetoxi-aeetofenont, 3,4-metiléndioxi-acetofenont, illetve propiofenont, és benzodioxán-származékként 2-aminometil-l,4-benzodioxánt illetve 2-aminometil~7-••>klór-l,4-benz9dioxánt alkalmazunk. A követke* ző termékekét kapjuk: 2-(2-benzodletilaminometil)-7-klór-l,4-benzo-dioxán, hidroklorid o.p.: 168 C°, . 2-[2-(4-fluorbenzoil)-etüamdnometil]-l ,4-benzodioxán, hidroklorid o.p.: 190 C°, 2- [2-(3-klórbenzöil)-etilaminometil] 1,4-benzo* dioxán, hidrobromid o.p.: 189 C°, 2-[2-(4-klórbenzoil)-etilamin<)metil]-l,4-benzo-dioxán, metánszulfonát o.p.: 146 C°, 10 2- [2-(4-metilben2»il)-etuaminometil] -1,4-benzo-dioxán, hidroklorid o.p.: 211 C°, 2-[2-(4-hidroxibenzoil)-etilaminometil]-l,4-beílzodioxán, hidroklorid o.p.: 203 C°, 2-[2-(3-metoxibenzoil)-etilaminometil]-l,4-ben-35 zodioxán, hidroklorid o.p.: 144 C°, 2-[2-(4-metoxibenzoil)-etilarmnometil]-l,4-benzodioxán, hidroklorid o.p.: 201 C°, 2-[2-(3,4-dimetoxibenzoil)-etilam/inometil]-l,4--benzodioxán, hidroklorid o.p.: 191 C°, 20 2-[2-(3í

4-metiléndioxibenzoil)-etilaminometil]-1,4-benzodioxán, hidroklorid o.p.: 185 Cö

, 2-(2-benzoil-propilaminometil)-l ,4-benzodi--oxán, hidroklorid o.p.: 188 C°. b) 2,97 g 2-(2-benzoiletilaminometiÍ)-l,4-ben* 25 zodioxán, 1 g káliumkarbonát és 1,42 g metil jodid 30 ml acetonnal készített elegyét 48 órán át állni hagyjuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet és étert adunk, és az éteres fázisból 2- [N-(2-benzoiletil)-N-metil-aminometilJ•W -1,4-benzodioxánt különítünk el. A termék hidrokloridja 153 C°-on olvad. c) 1 g 2-f2-(4-hidroxibeftzoil)-etilaminöínetil]-1,4-benzödioxánt 20 ml dioxánban oldunk, és az oldathoz ekvivalens mennyiségű diazometán éteres oldatát adjuk. Az elegyet bepároljuk. 2-H[2-(4-metoxibenzoil)-etilaminometil]-l,4-benzoaioxánt kapunk. A termék hidrokloridja 201 C°-on olvad. ^ 2. példa 8,2 g 3,4-metiléndioxtöcetofénoíi, 6 g 2-äminÖ-ittetil-benzódioxán és 1,8 g paraformaldehid 30 ml etanollal készített oldatát etanolos sósavoldattal pH = 4-4,5 értékre savanyítjuk, és az él gyet 3 órári át forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosít-' juk. 185 C°-on olvadó 3,5 g 2-(3,4-metiléndioxim benzoil)-etüaminometil]-l,4-benzodioxán-hidrokloridot kapunk. 3. példa 55 5,6 g fenilpröpenüketon és 8,4 g 2^aminömét« til-l,4-benzodioxán 60 ml éterrel készített oldatához 2 csepp 2 n nátriuhlhidroxid-oldatöt adunk, és az elegyet 1 órán át 20 C°-on állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot híg sósavoldatban felvesszük és éterrel extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, éterrel többször extraháljuk, az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk. A terméket kevés etanolban «5 oldjuk, és éteres sósavoldattal kezeljük. 13$ 35 4S *i-