160724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,9-dioxatriciklo-(4,3,1,O3,7)-dekánok előállítására
3 alkoholízis útján az alkalmazott alkoholnak megfelelő alkoxi- vagy aralkiloxi-csotpartra cserélhetjük le. A reakciónál kapott (la) általános képletű vegyületek általában színtelen, desztillálható olajok vagy meglepő stabilitással rendelkező, jól kristályosodó vegyületek. E vegyületek kémiailag tovább-alakíthatók és általában vízoldhatók, így pl- & 4-helyzetű szénatomon levő aeiloxicsoport elszappanosítható és a 3-helyzetű szénatomon levő halogénmetil-csoport egyidejűleg katalitikusan metil-csoporttá redukálható, mikoris (III) általános képletű vegyületet kapunk. A (III) általános képletű vegyületek 10- és 11-helyzetű szénatomjai között levő kettőskötés szokásos módon katalitikusan hidrogénezhető, mikoris (Illa) általános képletű vegyületek keletkeznek. A fenti vegyületeket az Rí helyén alkoxivagy aralkoxi-csoportot, R2 helyén halogénatomot vagy hidrogénatomot és R3 helyén acilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületekből alkoholokban-, erős bázis (pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid) jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel közvetlenül is előállíthatjuk. Katalizátorként előnyösen Raney-nikkelt alkalmazhatunk. A (III), illetve (Illa) általános képletű vegyületek oxidációja útján a 4-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó alkohol-csoportot keto-csoporttá alakíthatjuk. A kapott 2,9-dioxa-triciklo~(4,3,l,03' 7 )dekanonok az (Ib) általános képletnek felelnek meg (mely képletben Rí jelentése alkoxi- vagy aralkoxi-esoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és a 10,11-ihelyzetben levő kettős kötés hidráivá lehet). A találmányunk szerinti eljárással előállítható (III) általános képletű vegyületek egéren már 31,6—100 mg/kg p.o. dózisban egyértelmű központi csillapító hatást fejtenek ki. Az LD50 érték = 600—2500 mg/kg p.o. A vegyületek tehát kedvező terápiás szélességgel rendelkeznek. A (Illa) általános képletű vegyületek orális adagolás esetén az LD50 érték törtrészének megfelelő dózisban is az artériás edényekre erős értágító hatást gyakorolnak, továbbá hipotenzív és központi csillapító hatást mutatnak a reflex-ingerelhetőség csökkentése nélkül. Ez a hatás ellentétes pl. a rezerpin tulajdonságaival, mely hipotenzív hatással rendelkezik ugyan, azonban nem-kívánatos mellék-^hatásként a reflex-ingerelhetőséget erősen csökkenti. Az (Ib) képletű 2,9-Hdioxa-triciklo-^(4,3,l,03 ' 7 )-dekainonok ugyancsak kis toxicitás mellett a központi csillapító hatáson kívül analgetikus hatással is rendelkeznek. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket arterioszklerotikus betegségek ellen és pszichof armakonként alkalmazhatjuk és ez különösen a geriátriában jelent komoly gyógyászati fejlődést. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket a humán gyógyászatban a ható-4 anyagot és inetrt hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, növényi olajokat, zselatint, tejcukrot, polietilénglikolokat, 5 keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot stb. alkalmazhatunk. Parenterális felhasználásra előnyösen oldatokat, különösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá a hatóanyag szuszpenzióit és emulzióit alkalmazhatjuk. Enterális adagoláshoz 30 tablettákat, kapszulákat vagy drazsékat használhatunk, melyek szokásos adalék- és segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket) is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban isls mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 20 (IV) képletű 4-aeetoxi-3-halogénmetil-(illetve rodanometil)-10^metilén-8-metoxi-2,9-dioxatriciklo~(4,3,l,03* 7 )-dekán előállítása (ahol X jelentése J, —SCN, Br vagy Cl). 25 (V) képletű 6-acetoxi-l,4a,5,6,7,7a-hexahidro-l-(izovaleroxi)-4-(izovale:roximetil)-ciklopenta(c) pirán-7-spiro-2-oxiránt (didrovaltratum) ismert módon nátriumjodiddal jégecet-nátriumacetát elegyben a megfelelő hidrinné alakítunk. S0 20 g ily módon előállított (VI) képletű didrovaltratum-jódhidrint 25 ml metanolban oldunk és külső jéghűtés közben 10 ml metanollal (mely 19 g oldott sósavat tartalmaz) elegyítjük. Az 35 oldat fokozatosan sötétzöldeskékké színeződik. A reakcióelegyet egy órás, szobahőmérsékleten történő állás után vízzel hígítjuk, éterrel kimerítően extraháljuk, az éteres fázist nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, nátriumszul-40 fát felett szárítjuk, kevés szénnel derítjük és vákuumban (50 C°-on, 7 Hgmm nyomáson) állandó súlyig, illetve az izovaleriánsavmetilészter szagának eltűnéséig bepároljuk. 13,8 g világosbarna olajat kapunk, melyet kevés metanol-éter elegyben felveszünk. A termék hidegen, állás közben fokozatosan kristályosodik. A kapott 4-acetoxi-3-jódmetil-10-metilén-8--metoxi-2,9-dioxatriciklo-(4,3,l,03 ' 7 )-dekán fehér prizmás anyag, melynek azonosításra alkalmas állandói az alábbiak: Összegképlet C13H17O5J; molekulasúly: 380,19; op. 104—106 C°; (a)TMD +68,0° (metanolban). A dMrovaltratumból és nátriumbromidból, illetve nátriumkloridból előállított megfelelő didrovaltratumhalogénhidrinekből analóg mó-55 don az alábbi vegyületeket készítjük: 4-acetoxi-3-brómmetil-10-metilén-8-metoxi-2,9-dioxatricikk>~{4,3,l,03 -7 )-dekán. összegképlet: CisH^OsBr; molekulasúly: 333,2; op. 101—102 C°; (a)^D -f80° (metanoL-60 ban). 4-aeetoxi-3-kló;rmetil-10-metilén-8-metoxi-2,9--dioxatriciklc~(4,3,l,03 ' 7 )-dekán. összegképlet: C13H17O5CI; (molekulasúly: 288,74; op. 90—91 C°; !(a)20 D +81° (ometanoí-65 ban). 2
