160712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2'-dezoxi-02,3'-ciklonukleozidok előállítására
3 160712 4 kat — amely képletben R, R' és X jelentése egyezik a fent megadottal — 2—4-szeres moláris mennyiségű (III) képletű dietil-(2-klór-l,l,2-trifluor-etil)-aminnal reagáltatunk. A reakciót előnyösen valamely aprotonos oldószerben, így például acetonban vagy dimetilformamidban valósítjuk meg, úgy, hogy a fenti kiindulási anyagokat 5—60 percre, előnyösen 10—30 percre 40—80 °C-ra hevítjük és a képződött ciklonukleozidot önmagában ismert módon, adott esetben oszlopkromatográfiás módszerrel elkülönítjük. A (II) általános képlet szerinti 2'-dezoxi-ribonukleozidok és (III) általános képletű aminők fenti reakciója váratlan és meglepő, mivel a szóbanforgó amin a hidroximetilcsoport-tartalmú vegyületeket, így például bizonyos steroidokat fluoroz, azaz a primer hidroxil-csoportot fluorra cseréli ki. A találmány tárgyát képező eljárás szerinti gyűrűzárás teljesen új reakció. A szóbanforgó gyűrűzárás előnye, hogy segítségével a 2'-dezoxi-02,3'-ciklonukleozidok egy lépésben, nagy ráfordítások nélkül állíthatók elő a megfelelő 2'-dezoxi-nukleozidokból. A köztitermékek időrabló és termelés-csökkentő előállítása feleslegessé válik, az eljárás a vegyületeket kíméli és viszonylag jó termeléssel megy végbe. A módszert minden pirimidin-2'-dezoxi-ribonukleozidra alkalmazhatjuk. 10 15 20 20 A találmány szerinti eljárással előállítható 2'-dezoxi-02 ,3'-ciklonukleozidok, például az O 2 ,-3'-ciklotjjnin és 5'-szubsztituált származékai a 3'-dezoxi-3'-szubsztituált-2'-dezoxi-ribonukleozidok, például a 3'-dezoxi-3'-fluor-timidin előállításának fontos közti termékei. A találmány szerinti eljárást az alábbi példa segítségével az oltalmi kör korlátozása nélkül világítjuk meg. 1. példa: 1 millimól nukleozidot felszuszpendálunk 2,5 ml acetonban, majd a szuszpenziót 2—4 millimól (l,l,2-trifluor-2-klóretil)-dietilaminnal elegyítjük. A szuszpenziót zárt edényben 10—30 percre 40—80 °C-ra melegítjük fel. A fenti idő elteltével az elegyet lehűtjük, CaC03 -t adunk hozzá, és 70 °C alatti hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot kb. 5 ml vízzel elegyítjük és a C02 -fejlődés befejezése után a csapadékot szűrjük. A vizes oldatot vákuumban szárazra pároljuk, majd a reakcióelegyet oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tisztításra alkalmazott oszlopot például Kieselgel— H-ból készíthetjük (gyártó cég: Merck); futtatószerként például n-propanol-víz 8 ; 2 arányú elegyét alkalmazhatjuk. A nyers 02,3'-ciklonukleozidot 90<>/0 -os alkoholból kristályosíthatjuk át. 02 ,3'-ciklonukleozid Nukleozid/ amin mólarány Reakció idő Nyers termelés Op., °c Ultraiboly spektrum (vízben) max. min. 2'-Dezoxi-uridin 1 : 4 5' 71,2% 201—205 a) 245 b) 228,5 c) 215 2'-Dezoxi^5-fluoruridm 1 : 4 30' 47,7% 1917—199 a) 254 b) 228 c) 238 d) 220 Timidin 1 : 2 30' ISJP/o* 244—245 a) 252 b) 219,5 5'-Dezioxi-klórtimidin 1 : 2 30' 87 % 189-491 a) 251 b) 219,5 S'-O'-Toziltimidin 1 : 2 30' 100 %2 173—180 bomlás közben a) 226 CH3 OH b) 215 CH3 OH 1 A reakcióelegyből 59%-os nyers termeléssel 0 2 ,3'-ciklotimidin válik ki. 1 Oszlopkromatográfiás elválasztás nélkül, a bepárolt reakcióelegyből átkristályosítással különítettük el. 55 Szabadalmi igénypontok: Eljárás az (I) általános képletű 2'-dezoxi-02,3'-ciklonukleozidok előállítására, amelyek képletében R hidroxil-, arilszulfonilcsoportot, halogénatomot, hidrogénatomot vagy acilcsoportot, R' hidrogénatomot, halogénatomot vagy alkücsoportot, 60 X oxigénatomot, kénatomot vagy NH-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 2'-dezoxi-ribonukleozidot — amely képletében R, R' és X jelentése megegyezik a fent megadottal — 2—4-szeres moláris mennyiségű (III) képletű dietil-(2-klór-l,l,2-trifluor-etil)-aminnal reagáltatunk, s a reakciót úgy való-65 sítjuk meg, hogy a fenti kiindulási anyagokat 2
