160643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált N-aminoalkil-arlamino-2-imidazolin-ok előállítására

3 160643 4 mert vegyületek a II általános képletű kiindulási anyagok. Ezeket a 623 305 számú belga, 1 034 938 számú brit és 1 542 161 számú francia szabadalmak leírása ismerteti. A többi kiindulási vegyület is részben ismert, részben ismert módon állítható elő. Az a) eljárásváltozat szerint alkilezéssel olyan vegyületeket kapunk, amelyek képletében R5 hidrogénatomot jelent. Ez NMR-^spekitrumukból tűnik ki: a hidrogénatom szubsztitúciójakor az imidazolingyűrű négy metilénprotonja kb. 6,5 ppmnél (t-skála) szingulettként jelentkezik, ellenben az imidazolmgyűrű nitrogénatomján való szubsztitúció esetén a négy metilénproton kb. 6—7 ppm-nél (t-skála) komplex multipletté hasad fel. A b) és c) eljárásváltozatoknál a keletkező I általános képletű vegyületek szerkezete már a szintézis álapján adott. Az előnyös la általános képletű vegyületek előállítására az a) eljárásváltozatban Ha általános képletű vegyületeket, a b) eljárásváltozatban IVa vagy Va általános képletű vegyületeket és a c) eljárásváltozatokban Via általános képletű vegyületeket használunk. A IIa, IVa, Va és Via képletekben Rí, R2, R3, A, n, X, Y és Z a fenti jelentésűek. A különösen fontos Ib általános képletű vegyületek előállítására az a) el járás változat szerinti alkilezésnél 2-(2,6-diklórfenil-amino)-2--imidazolinból, illetve 2-í(2-klór-6-metilfenil-amino)-2-imidazolinból, a b) eljárásváltozat szerinti átalakításnál IVb vagy Vb általános képletű vegyületekből és a c) eljárásváltozat szerinti átalakításnál VIb általános képletű vegyületekből indulunk ki. A IVb, Vb és VIb képletekben A, n, R, X, Y és Z a fenti jelentésűek. A mindenkori reakciókörülmények lényegében a használt kiindulási vegyületek reaktivitásától függnek, és tág határok között változhatnak. Legcélszerűbb a kiindulási vegyületeket szerves oldószer jelenlétében reagáltatni. A reakcióhőmérséklet 0 °C és a reakciókeverék forráspontja között lehet. A találmány szerinti I általános képletű N-ammoalkil-arilamino-2-imidazolinok szokásos módon fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatók át. Sóképzésre alkalmas savak például a hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, kapronsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoésav, szalicilsav, ftálsav, fahéjsav, aszkorbinsav, 8-klórteofillin és hasonlók. A találmány szerint előállítható I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik erős vérnyomáscsökkentő hatásúak, és ezért a magas vérnyomás állapot és glaukoma kezelésére használhatók. Számos idetartozó vegyület fájdalomcsillapító és érszűkítő hatáskomponense révén migrén kezelésére is alkalmas. Sokszor a vérnyomáscsökkentő hatást nyugtató, kiválasztást gátló és erőteljes vizelethajtó hatás is kíséri. Az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik perorálisan, enterálisan vagy pa-5 renterálisan alkalmazhatók. Az egyszeri adag perorálisan 0,5—100, előnyösen 3—30 mg. Az I általános képletű vegyületek, illetve savaddíciós sóik más gyógyászati hatóanyagokkal, például vérnyomáscsökkentőkkel vagy görcsoldók-10 kai, szaluretikumokkal, vizelethajtókkal, fájdalomcsillapítókkal, és hasonlókkal kombinálhatók. Alkalmas galenikus beadási formák például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy porok; ezek előállítására a szokásos gale-15 nikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő- vagy csúsztatószerek, illetve depóhatást elősegítő szerek használhatók. Ezek a galenikus készítmények a szokásos módon, ismert eljárásokkal állíthatók elő. 20 A következő példák a találmány szerinti eljárás megvilágítására szolgálnak, anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. 1. példa: 25 2-[N-(2-Klór-p-tolil)-N-(/?-morfolinoetil)amino]-2-imidazolin az a) eljárás szerint 10,4 g (0,05 mól) 2^(2-klór-p-tolil-amino)-2-30 -imidazolint 50 ml glikolmonometiléterben 10,2 g (1 lOO/o) ^-morfolmoetilklorid-hidrokloriddal és 5,3 g nátriumkarbonáttal 5 óra hosszat keverés közben visszafolyatással forralunk. A reakciókeveréket ezután vákuumban szárazra párol-35 juk, és a maradékot híg sósavban feloldjuk. Tisztítás céljából a sósavas oldatot aktívszenes kezelés után éterrel extraháljuk, és az éteres kivonatokat kiontjuk. Ezután az 5 n nátriumhidroxid oldattal felszabadított olajos imida-40 zolin bázist nátriumkloriddal kisózzuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat Drierittel (vízmentes kalciumszulfát) szárítjuk, és az étert vákuumban ledesztilláljuk. A címben megnevezett imidazolin vöröses sárga olajként ma-45 rad vissza, amely egy idő után átkristályosodik. Olvadáspontja 62—64 °C. Kitermelés 7,0 g (az elméletinek 43,5%-a). 2. példa: 50 2-4[N-(2,6-Diklórfenil)-N-(^-pirrolidinoetil)-amino]-2-imidazolin az a) eljárás szerint 9,2 g (0,04 mól) 2-(2,6-diklórfenilamino)-2-55 -imidazolint 50 ml vízmentes etanolban 7,1 g (105%) N-(2-klóretil)-pirrolidin-,hidrakloriddal és 6,3 g nátriumkarbonáttal 6 óra hosszat keverés közben visszafolyatással forralunk. Ezután a reakciókeverékről az oldószert vákuumban le-00 desztilláljuk, és a maradékot híg sósavban feloldjuk. Az átalakulatlan kiindulási imidazolin elválasztására az oldatot 1, 3, 5, 7 és végül 9—10 pH-nál (frakcionált lúgosítás 2 n nátriumhidroxid oldattal) nátriumklorid jelenlétéfis ben éterrel frakeionáltan extraháljuk. Azokat 2