160641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-nitrilofenoxi)-2-hidroxi-3-etilamino-propánnak és sóinak előállítására

3 h) Egy IX általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és A nitrilcsoporttá átalakítható csoportot, például —CONH2 vagy —CH—NOH képletű csoportot (vízlehasítással alakítható át nitrilcsoporttá), halogénatomot [réz(I)cianiddal és piridinnel hevítve alakítható át nitrilcsoporttá] vagy egy aminocsoportot (diazotálással és réz(I)eianiddal hevítve alakítható át nitrilcsoporttá) jelent — elvégezzük a mindenkor szükséges műveleteket [vízlehasítást, réz(I)cianiddal és piridinnel való melegítést, illetve diazotálást és réz(I)cianiddal való melegítést]. A kiindulási vegyületek részben már ismertek, részben ismert módszerekkel állíthatók elő, többnyire l-(2-nitrilofenoxi)-2,3-epoxipropánból kiindulva. Ezt a II általános képletnek megfelelő epoxi vegyületet 2^hidroxi-^benzonitrilből és epiklórhidrinből nátronlúg jelenlétében állítjuk elő, és a megfelelő hidrogénhalogeniddel átalakítjuk a II általános halogénhidrinné. A IV képletű vegyület előállítására a II képletű epoxidot ftálimidkáliummal reagáltatjuk, majd hidrazin lehasítást végzünk (Gábriel-szintézis). V általános képletű vegyületek előállítására például egy II általános képletű halogénhidrin hidroxilcsoportját egy G védőcsoportot kialakító vegyülettel (például acilhalogeniddel, vmiléterrel vagy dihidropiránnal) reagáltatjuk, majd a kapott X képletű vegyületet — ebben a képletben G és Hal a fenti jelentésűek — etilaminnal reagáltatjuk. A VI képletű oxazolidinont például úgy állítjuk elő, hogy 1--(2-nitrilofenoxi)-2,3-epoxipropánt lítiumhidroxid jelenlétében N-etiluretánnal (klórhangyasavetilészterből és etilaminból állítható elő) reagáltatunk. Egy VII általános képletű karbamidszármazék például a Chem. Abstr. 58/S. 3337c alatt leírt módszerrel állítható elő oly módon, hogy az 1--(2-nitrilofenoxi)-2,3-epoxipropánt a megfelelő karbamidszármazékkal reagáltatjuk, vagy az V általános képletű vegyületet a megfelelő izociánsavszármazékkal reagáltatjuk, és a G csoportot lehasítjuk. A VIII általános képletű vegyületeket célszerűen úgy állítjuk elő, hogy az lj(2-nitrilofenoxi)-2,3-epoxipropánt egy XI képletű aminnal — ebben a képletben V a fenti jelentésű — reagáltatjuk, vagy egy XII általános képletű vegyületet — ebben a képletben Kt hidrogénatomot vagy egy kationt (például alkálifémiont) jelent — egy XIII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben V és Z a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A IX általános képletű vegyületeik már tartalmazzák a kész l-fenoxi-2-hidroxi-3-etilaminopropán-jszerkezetet, és ezért célszerűen jelen találmányunk b) eljárásváltozatával analóg módon, a megfelelő szubsztituált fenolból vagy fenolátból (a belőle alkalikus oldatban epiklórhidrinnel előállítható) szubsztituált l-fenoxi-2,3--epoxipropánon keresztül etilamin reakciójával állíthatók elő. A diazotáláshoz és az ezt feövető 4 réz(I)cianidos reakcióhoz használt l-(2-aminofenoxi)-2-hidroxi-3-etilaminopropánt l-(2-nitrofenoxi)~2-hidroxi^3-etilaminopropán redukciójával állítjuk elő, ez utóbbi etilaminból és l-(2-5 -nitrofenoxi)H2,3-epoxipropánból készíthető. Az utóbbi vegyületet o-nitrofenol és epiklórhidrin reakciójával lúgos oldatban állítjuk elő. A találmány szerint előállított vegyület a —CHOH-csoportban aszimmetrikus szénatomot 10 tartalmaz, és ezért racemát és optikailag aktív antipódjai formájában fordul elő. Az optikailag aktív vegyületek előállítására vagy optikailag aktív vegyületekből indulunk ki, vagy a kapott racemátot ismert módon, például dibenzoilbor,_ kősawal vagy brómkámfor-szulfonsavval, optikailag aktív antipódjaira választjük szét. A találmány szerint előállított vegyület ismert módon átalakítható fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóivá. Alkalmas savak például „. a sósav, hidrogénibromid, kénsav, metánszulfonsav, maleinsav, ecetsav, oxálsav, tejsav, borkősav vagy a 8-klórteofillin. A találmány szerint előállított I képletű vegyületnek (illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóinak) értékes gyógyászati, különösen /?-adrenolitikus hatása van, és ezért például szívkoszorúér-betegségek kezelésére és megelőzésére, szívarritmiák, különösen tachikardia kezelésére alkalmas. A vegyület bradiíkardiás és aludrinantagonista hatás [az aludrin l-(3,4-dihidroxifenil)-l-hidroxi-2-izopropil-aminoetán] tekintetében tengerimalacokon végzett állatkísérletekben lényegesen hatásosabbnak és kevésbé toxikusnak bizonyult, minit az ismert 1-(1--naftoxi)-2-hidroxi-3-izopropüaminopropán. A találmány szerinti vegyület egyszeri adagja 1—150 mg, előnyösen 5—50 mg (orálisan), illetve 1—20 mg (parenterálisan). A találmány szerinti vegyület galénusi feldolgozása a szdkásos alkalmazási formákká, például oldatokká, emulziókká, tablettákká, dra^ zsékká vagy depóformokká ismert módon a szokásos segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő-, 'D

kötő-, bevonó- vagy csúsztatószerekkel, ízesítőanyagokkal, édesítőszerekkel, depóhatást elősegítő szerekkel vagy oldásközvetítőkkel történik. A találmány szerinti vegyület alkalmas más farmakodinainikus hatású szerekkel, például ér-50 tágítckkial, adrenerg végkészüléket izgató szerekkel, szívglikozidokkal vagy nyugtatókkal kombinálható. Tabletták állíthatók elő például a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például iners J hígítószerekkel, mint a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő szerekkel, például kukoricakeményítővel vagy alginsawal, kötőszerékkel, például keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerekkel, például magnéziumsztearáttal vagy talkummal, és/vagy depóhatást elősegítő szerekkel, például karboxipolimetilénnel, karboximetilcellulózzal, cellulózacetátffcaláttal vagy polivinilaoetáttal történő gr> összekeverésével. i