160639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-guanil 1-ureido-fenilacetamido- illetve -tienilacetamido-penicilánsavak előállítására
3 160639 4 magas koncentrációkban hatásos, és emberen keletkezett fertőzéseknél csak injekció formájában való adagolás esetén használható. Találmányunk tárgya Gram-pozitív és Gramnegatív baktériumok által — beleértve a Pseudomonas aeruginosa által — okozott fertőzések kezelésére alkalmas vegyületek előállítása. Ugyancsak a találmány tárgya olyan vegyületek előállítása, melyek a kívánt aktivitást igen . kis koncentrációban is képesek biztosítani. A fenti célkitűzésnek megfelelően találmányunk tárgya eljárás I általános képletű vegyületek és ezek nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására. Az I általános képletben R II vagy III általános képletű csoport, és R1, R 2 és R 3 hidrogénatom, rövidszénláncú alkanoilamino-, amino-, hidroxil-csoport, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxigyök, klór-, jód-,_ bróm- vagy fluoratom. Az eljárás során a IV általános képletű vegyületet, melyben R a fent megadott jelentésű, vagy ennek nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható sóját valamilyen guanilkarbamoilező szerrel reagáltatjuk, bázis jelenlétében, 6 feletti pH-értéken, —20 és +50 °C közötti hőmérséklettartományban . Az említett nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható sók a savas karboxil-csoport nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható sói, pl. nátrium-, kalcium-, alumínium- vagy ammóniumsói, valamint aminokkal alkotott nem-toxikus, szubsztituált ammóniumsói, pl. tri-(rövidszénláncú)-all kilaminokkal, prokainnal, di~ benzilaminnal, N-benzil^-fenetilaminnal, 1--efenaminnal, N,N-dibenziletiléndiaminnal, debidroabietilaminnal, N,N'-bisz-dehidroabietiléndiaminnal, N-(rövidszénlánoú)-alkilpiperidinnel, pl. N-etilpiperidinnel, és más, benzilpenicillmnel sóképzésre használt aminokkal alkotott sók. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott guanilkarbamoilezőszereket különböző, az irodalomban ismert módszerekkel állítjuk elő, a legalkalmasabb ezek közül a J. Thiele és E. Uhlfelder [Ann., 303, 107 (1898)] által leírt módszer. Tipikus guánilkarbamoilezőszer a 4-guanilszemikarbazid, és salétromsavas, vagy salétromossav forrás, vagy valamilyen oxidálószer, pl. jód vagy egy ezzel egyenértékű szer, pl. nátriunihipoklorit vagy hipoklórossav vagy klór. Előnyös az oxidációt elegendő bázis jelenlétében végrehajtani, ami azért szükséges, hogy semlegesítse az acilhidrazid hidrazid részének végtermékévé, nitrogénné történő oxidációja során keletkezett savat. így, ha jódot alkalmazunk, hidrogénjodid keletkezik. Szerves vagy szervetlen bázisok egyaránt alkalmasak. Feltételezhető, hogy ezek a reakciók azidoformilguanidin és/vagy guanilizocianát intermedier képződéséhez vezetnek, melyek a penicillin a-aminocsoportjával reagálva alkotják a kívánt a-guanil-ureidopenicillint, azonban ez csak elméleti meggondolás és nem feltétlenül szükséges a találmány szerinti eljárás végrehajtása során. Az amidinokarbamoil kifejezés a guanilkarbamoil elnevezés ismert szinonimája. Az itt és az igénypontokban alkalmazott „rövidszénláncú alkil" kifejezés alatt egyenes vagy 5 elágazó, 1—6 szénatomos, telített alifás gyökök értendők. Hasonlóképpen, ha a „rövidszénláncú" kifejezés egy másik csoport megjelölésének egy része, pl. a „rövidszénláncú alkoxi" kifejezésben, ez olyan pl. alkoxi-csoportot jelent amely-10 nek alkilrésze megfelel a „rövidszénláncú alkil" kifejezésre leírtaknak. A találmány szerint alkalmazott oldószerek a szakemberek számára jól ismertek, ilyen pl. a víz, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, kloro-15 form, tetrahidrofurán, n-pentán vagy metilénklorid. A legelőnyösebb oldószer a víz. Bár a legtöbb reakciót nem befolyásolja a reagensek mólaránya, a maximális termelés elérése szempontjából előnyösen guanilkarbamoi-2G lezőszer mólfelesleget alkalmazni. A legjobb eredményeket 1,0—1,5 mól guánilkarbamoilezőszer per mól penicillánsav aránynál kapjuk. A fenti eljárás során alkalmazható legelő-25 nyösebb bázisok a szerves bázisok, pl. piridin, N-metilpiperidin, tri-<(rövidszénláncú)^a]kilaminok stb. A legelőnyösebb bázis a piridin és trietilamin. A pH-érték a reakció alatt előnyösen 6 felett tartandó, és ugyancsak előnyös a reak-20 ciót keveréssel végezni. Mint a legtöbb kémiai reakciónál, itt is alkalmazhatók a leírtaknál magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletek is. Azonban az itt le-35 írtaknál sokkal magasabb hőmérséklet a sok mellékreakció miatt csökkent termékképződéshez vezet, míg a jóval alacsonyabb hőmérsékletek a csökkent reakciósebesség miatt alacsony termelést, vagy igen hosszú reakcióidőt okoz-40 nak. Maximális termelés szempontjából előnyös —20 és +50 °C közötti, legelőnyösebben 0 és 20 °C közötti hőmérsékleteket alkalmazni. A penicillin oldallánc a-szénatomja (melyhez a 3-guanil-l-ureido-kapcsolódik) aszimmetrikus 45 szénatom, és ezért a találmány szerinti vegyületek két optikailag aktív formában (a D- és L-diasztereomerekként), valamint DL alakban, amely a két optikailag aktív forma keveréke, lehetnek jelen; mindegyik ilyen alak a talál-50 mány oltalmi körét képezi, de a D-alak az előnyös. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak a könnyen hidrolizálható észterek, melyek kémiai vagy enzimes hidrolízissel a szabad savvá hidrolizálhatók, amint azt a 55 684 288 sz. belga és a 3 399 207 sz. USA szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti diasztereomerekre vonatkozó előző meggondolásokkal kapcsolatban megjegyzendő, bogy az oldallánc aszimmetriás „_ szénatomja által okozott két izomeren kívül sok más izomer is lehetséges a 6-aminopemcillánsav magban jelenlevő aszimmetrikus szénatomok jelenléte következtében. Ezek a további izomerek azonban nem különösen jelentősek,, es mivel a fermentációs eljárás termékeiként ké-2
