160606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-izo- prosztaglandin-F1-analógok előállítására
33 160606 34 A polárosabb eritro izomer 148 mg kristályos anyag, melynek olvadáspontja 58—59° (éterből, R/ = 0,li9). Analízis: Talált: C = 68,27%; H=9,97%. Ez a két glikol közel azonos IR- és NMR-spektrummal rendelkezik: v= 3400, 1735, 1745, 1240, 1200, 1(170, 1060, 735 cm"1 és 3,65 <5-nál egy 3 protonos szingulett (OCH3 ), 3,4— 2,9 <5-ná] 4 protonos multiplett (karbonil- és hidroxilprotonok) végül 0,48 ő-nál a 6-endo-tíklopropil hidrogénje észlelhető. 6. példa: 6-Exo-<treo-l',,2'-dandroxi!heptil)-J2/?-<6"-karbometoxihexil)-jbidkloí3.1.0]hexán-3-on <XXVI. képlet, R7 ~ CH3 ) 0,50 g 6-exo-í(l'-transz-iheptenil)-2^6"-karboxiihexil)-bicikloi[3.1.0]hexán-3-on (XXIV. képlet) a fentiekben megadott módszerrel ozmiumtetroxiddal hidroxilezve 219 mg kevésbé poláros treo izomert és 129 mg polárosabb treo izomert (XXVI. képlet R7 = CH3) eredményez. A kevésbé poláros anyag olvadáspontja éter-Skellysolve B elegyből kristályosítva 46—47°, R/ — = 0,40 (szilikagél lemezen etilacetáttal futtatva). Analízis a C21H36O5 képlet alapján: Számított: C = 68,44%; H == 9,85%; Talált: C = 68,31%; H = 9,75%. A polárosabb treo izomer olvadáspontja éterből átkristályosítva 77—78°, R/= 0,23. Analízis: Talált: C = 68,58%; H= 10,11%. A XXVI. képletnek megfelelő (R7fc=CH3) ß•oldallánccal rendelkező négy glikolnak szilíkagéltemezen végzett vékonyréteg-kromatográfiája, a lemezeket 10%-os metanolos bórsavval bepermetezve és 70°-on 30 pertíg szárítva, a következő R/ értékeket eredményezte: a kevésbé poláros eritro 0,75, a kevésbé poláros treo 0,70, a polárosabb treo 0,60 és a polárosa'bb eritro 0,46. A treo izomerek IR- és íNMR-spektruma nagyon hasonló a fenti eritro izomerekéhez. 7. példa: d,l-J?rosztaglandm Ei-metilészter és d,l-15-izoprosztaglandin Ei-metilészter A. 509 mg XXVI. képletű a-oldalláneú (R7 ==• = CH3 ) polárosabb eritro izomer 9 ml piridinnel készült oldatát 0°-ra hűtjük és 1,3 ml metánszulfonilkloriddal kezeljük. Egy órai 0°-on való reagáltatás után a jégfürdőt eltávolítjuk és az elegyet további egy óra hosszat keverjük. Ezután újból 0°-ra hűtjük, jeget adunk hozzá és a terméket metilénklorlddal extraháljuk. 5 A kivonatot híg hideg sósavval mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Ez a nyers dimezilát maradék vékanyréteg-kromatográfiáyal lényegében véve egy foltot ad, erős infravörös abszorpciót mutat 1740, li350, 1176 és 910 cm"*"1 ^ JO nél és a tömegspektrumban kiemelkedő ion-csúcsokat 332 (M—2 CH9S03 H), 301 (332—31) és 300 (332—312) tömegegységnél. A szokásos kromatográfiás tisztításhoz: nem elég stabil. Az anyagot feloldjuk 27 ml acetonban, 13,5 ml 15 vízzel hígítjuk és a kapott oldatot 6 órán keresztül 25°-on tartjuk. Az elegyet vákuumban betöményítjük, metálénkloriddal extraháljuk, a kivonatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 50 g szilikagélen végzett kromatográfiaival és növekvő 20 mennyiségű etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végrehajtott eluálással a következő anyagokat kapjuk: A. 75 mg ismeretlen, nagyon kevésbé poláros 25 termék; B. 389 mg két glikol-monomezilát elegye; C. 27 mg (5,3%) d,l-il5-izoprosztaglandin E!-30 -metilészter R iaomerje; D. 34 mg (6,7%) kristályos d,l-prosztaglandin Et-metilészter S izomerje. A B. frakciót, vagyis a két monomezilátot a 35 következő adatok jellemzik: kiemelkedő ionok a tömegspektrumban 350 M—€H3S03 H), 332 (350—18), 301 (323—31), 300 I(332-H32), 319 (350—^1), 318 (350—^32). Infravörös abszorpció v = 3500, 1745, 1340, 1170, 920 cm^-nél. A 40 mágneses magrezonanciában egy proton, mint széles multiplett 5,0—4,6 6-nál, 3 protonos szingulett 3,7 á-nál (OCH3), egy proton, mint kettős dublett 3,41 ő-nál, J = 7,5 és 3,5 cps, egy 3 protonnak megfelelő szingulett 3,1 á-nál. 45 (S—CH3 ) és a 6-endo ciklopropil hidrogénje, mint multiplett 0,85—0,5 á-nál. A C. frakció, vagyis a d,I-J15-izoprasztaglandin-Ei-metílészter ugyanolyan IR- és NMR-50 -spektrummal rendelkezik, mint az optikailag aktív 15 piJ-PGEi-snetilészter. A tömegspektrum molekulám iont mutat 3,6®, egyéb kiemelkedő ionokat 35Ö, 3312 és 297 tömegegységnél. 55 A D. frakciót éter-Skellysolve B elegyből átkristályosítjuk, op. 55—67°. NMR- és IR-spektruma, valamint vékonyíéteg-kromatográfiás tulajdonságai azonosak a természetes FGEt-metilészterrel. A tömegspektrum csúcsokat mu-60 tat 368, 350, 3312 és 297 tönaegegységnél, és ultraibolya abszorpció 278 m/i-nál («= 26 000) van, az etanolban levő mintáihoz egy kevés 50%-os vizes káliumfoidroxid-oldat hozzáadása 65 után. IT
