160604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-amino-5-nitrotiazolok előállítására

160604 c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí hidrogénatomot jelent, V általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rj-^ és n a fenti jelentésűek — 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten ismert nitrálókeverékkel, például tömény kénsav és tömény salétromsav keverékével, nitr'álunlk. d) Olya» I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rt—R4 egyike hidrogénatomot, a másik kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, VI általános képletű vegyületek — ebben a képletben R2, R3 és n a fenti jelentésűek — ismert alkiiezőszereikkel, például alkilhalogenidekkel, főleg alíkiljodidokkal vagy dialkilszulfátokkial, magas hőmérsékleten, célszerűen 30 és 200 °C között, lalkilezünk. e) VII általános képletű nitrotiazolokat — ebben a képletben A halogénatomot vagy arilmerkaptocsoportot jelent — VIII általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben Rí— R4 a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A reakciót előnyösen oldószerben, például alifás ketonokban vagy éterekben végezzük, de más iners oldószerek is alkalmazhatók. A reakciót 0 és 100 °C között hajtjuk végre. Az I általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal isimert módon savaddá ciós sóikká alakíthatók. Savként például sósav. hidrogéribromid, kénsav vagy ecetsav alkalmazható. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek — ebben a képletben R5 és R6 szubsztituált merkaptocsoportokat jelentenek — oly módon állíthatók elő, hogy 2-amino^5-nitrotiazolt egy bázis jelenlétében poláris oldószerben széndiszuifidda! reagáltatunk, és a 2n^isiZimerkapto-metílénamino)-i5-nitrotáiazol így képződött sóját ismert módon, például alkil-, aralkil- vagy alkenilhalogenidekikel, adott esetben fokozatosan, II általános képletű vegyületté alakítjuk. Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 vagy RG egyike halogénatomot jelent, például ,2-l[i(biszalkilimerkapto-metílén)-aminoJ-S-nitrotiazolokbóI melegítéssel és halogénezett oldószer, például széntetraklorid jelenlétében végzett halogénezéssel állíthatjuk elő. A reakció befejeződése után az oldószert eltávolítjuk, és a többnyire olajos maradékot előnyösen éteriből kiikristályosítjuk. Ha az így előállított II általános képletű vegyületben az R5 és Re csoportok közül a másodikat is halogénatommal kell kicserélni, azt erősebb halogénezőszerrel, például fostforpentahalogeniddel, magasabb hőmérsékleten végezzük. Ezeknek a vegyületeknek az előállítását a 157 861 számú magyar sza'hadalmi leírás ismerteti. Ezzel a módszerrel például a következő II általános képletű vegyületeket állítottuk elő: 2-[(Klór-metilmerkapfo-metilén)^amino]-5--nitrotiazol, sárga kristályok, op. 87—90 °C; 2-lf(Diklór-^metilén>-amino]H5-nitro,tiazol, fp. 0,4 torr nyomáson 6S—W °C; op. 95—300 °C. A Hl általános képletű vegyületek az irodalomiból ismertek, vagy az irodalomban ismertetett módszerekkel előállíthatók, A IV általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek [A. F. MctKay, M. E. Kreling: 5 J. Org. Chem. 22, 158I1-H83 (1957)] vagy az irodalomban ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatók elő. Az V általános képletű vegyületek 2-aiminotiazol és IV általános képletű vegyületek rea-10 gáltatásával, a b) pontban ismertetett eljárással analóg módon állíthatók elő. A reakciót ebben az esetben 100 és 200 °C között végez..'.. ??£&• A VI általános képletű vegyületek az a) pont 15 szerinti eljárással, II általános képletű vegyületek és olyan III 'általános képletű vegyületek reagáltatásával állíthatók elő, amelyekben Rí és R4 hidrogénatomot jelentenek, A VII általános képletű vegyületek az iroda-20 lomból ismertek vagy az irodalomban ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatók elő {lásd a 22®8§/63 sz. japán szabadalmi leírást; Chem, Abstr. 60, 4154 d—e és K. Ganapathi, Alamela Venkatamaran; Proc. Indian Acad. 25 Sei. 22A, 343--3iS8 (1946), Chem. Abstr. 40, 40599]. A VIII általános képletű vegyületek ugyancsak ismertek az irodalomból vagy az irodalomban ismertetett eljárásokkal analóg módon 30 állíthatók elő [vö.: A. F. McKay, M. E. Kreling: J. Org. Chem. 22, 1581—1583 (1957)]. Az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, antimikrobiális hatásúak, és különösen hatásosak Trichomonasok ellen. Hatásukat előzetesen Trichomonas foetusszal fertőzött hím NMRI-egereken vizsgáltuk. A Trichomonas foetus tápanyagául egy 10% lószérumot és .antibiotikum adalékot (500 N.E. 40 penicillin/ml és 0,2 mg sztreptomiein/ml) tartalmazó tioglikolátos táptalaj szolgált, 7,0 pH' értékkel. A Trichomonas foetust ezen a táptalajon 37 °C-on 24 óra hosszat inkubáltuk. Ezt az oldatot annyira felhígítottuk, hogy^ 320 szoros nagyításnál a mikroszkóp látómezejében kb. 8—10 kórokozó volt megkülönböztethető, és intraperitoneálisan alkalmaztuk 6 egérből álló csoportokra 0,5 ml mennyiségiben. A fertőzött állatok 3 napon át naponta kétszer 100 mg/kg, ill. 50 mg/lkg hatóanyagot kaptak per-50 orálisan, első ízben 2 órávial a fertőzés után. 28 napos megfigyelési idő után megállapítottuk a túlélő állatok számát. A kezeletlen köntrollállatok 4—5 nap után elpusztultak. Az egyes anyagok akut toxicitását adagonként 10 hím NMRI-egérből álló csoportoikon határoztuk meg. Az egerek átlagos testsúlya 18—20 g volt. Az LD50 értéket, vagyis azt az adagot, amelynek beadása után az állatok 50%-a 7 napon belül elpusztult, Lichtfield és Wilcoxon-módszerével számítottuk ki. Az ismertetett módszer alapján igen jó Trichomonas foetus elleni hatást állapítottunk meg csekély toxicitás mellett a következő vegyü-S5 letekre: 35 55 8