160599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás S-tiazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-származékok előállítására

160599 3 4 kepletű karbonsavak reakcióképes származékaiként olyan vegyületeket használunk, amelyek képletében az —OCOR3 csoport hidroxil- vagy alkoxicsoporttá átalakítható aciloxi-csoportot jelent. Az R3 szénhidrogén-csoport előnyösen 1—7 szénatomot tartalmaz, így lehet 1—4 szénatomszámú alku-csoport, továbbá aril- vagy aralkil-csoport. A IV általános képletű karbonsav lehet pl. ecetsav, propionsav, vajsav, benzoesav vagy fenil-ecetsav. A találmány szerinti eljáráshoz reaktív karbonsavszármazékként savanhidrideket, savhalogenideket, pl. savfluoridokat vagy savkloridokat, vagy savjodidokat használunk. Az első lépésben a (IV) általános képletű karbonsav reaktív származékát egy megfelelő oldószerben melegítéssel vagy anélkül reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. Ha a (IV) általános képletű karbonsav reakcióképes származéka folyékony halmazállapotú, akkor átveheti az oldószer szerepét. A (IV) általános képletű karbonsav-származékot a (III) általános képletű vegyületre számítva 2—5-szörös moláris mennyiségben alkalmazzuk. Az így előállított (II) általános képletű közbenső terméket átvisszük a második vagy a harmadik reakcióba, anélkül, hogy szükséges volna elkülönítem a reakcióelegyből. Ha azonban a közbenső terméket izoláljuk, akkor előnyösen úgy járunk el, hogy az oldószert ledesztilláljuk a reakcióelegyből. A (II) általános képletű reakcióterméket kinyerhetjük egy megfelelő savval képzett sója pl. hidrokloridja alakjában is. A második lépésben a (II) általános képletű közbenső terméket hidrolízisnek vetjük alá. A (II) általános képletű közbenső terméket felhasználhatjuk egy megfelelő sója alakjában is* A hidrolízist általában lúgos közegben pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Szükség esetén a reakciót hűtéssel vagy melegítéssel megfelelően befolyásolhatjuk. A szóbanforgó reakció során keletkező (I) általános képletű benzodiazepin-származékot, ahol R2 hidrogént jelent, előnyösen oly módon különítjük el a reakcióelegyből, hogy az oldószert bepároljuk. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékot a szokásos módon kinyerhetjük egy megfelelő savval képezett sója, pl. hidrokloridja alakjában. A harmadik lépésben a (II) általános képletű közbenső terméket alkoholizisnek vetjük alá. Az említett vegyületet alkalmazhatjuk egy savval képezett sója alakjában is. Az alkoholízist általában oly módon hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületeket egy megfelelő oldószerben pl. kloroformban vagy széntetrakloridban, egy megfelelő, a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten olyan alkoholokkal, pl. metanollal, etanollal, propanollal, izopropanoUal, butanollal vagy terc.butanollal reagáltatjuk, amelyek savak pl. sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében alkalmasak a kívánt alkoxicsoport bevitelére. Az alkohol lehet egyszersmind oldószer is. Az így előállított (I) általános képletű benzodiazepin-származékot, ahol R2 alkil-esoportot jelent, előnyösen az oldószer bepárlása útján különítjük el a reakcióelegyből. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékot kinyerhetjük egy savval képezett sója alakjában is. A negyedik lépésben az (I) általános képletű benzodiazepin származékot, ahol R2 hidrogént jelent, éterezésnek vetjük alá. Az éterezést általaiban oly módon hajtjuk végre, hogy az (I) általános képletű benzodiazepin-származékot, ahol R2 hidrogént jelent, egy megfelelő oldószer, pl. kloroform vagy széntetraklorid jelenlétében a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten egy olyan alkohollal reagáltatjuk, amely alkalmas a kívánt alkoxi-csoport bevitelére. A reakciót előnyösen savak, pl. sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, p-toluolszulfonsav stb. jelenlétében hajtjuk végre. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékot alkalmazhatjuk egy savval képezett sója alakjában is. Az éterezéshez használt alkoholt alkalmazhatjuk egyben oldószerként is. Az így előállított (I) általános képletű benzodiazepin-származékot, ahol R2 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, előnyösen az oldószer bepárlása útján különítjük el a reakcióelegyből. Az (I) általános képletű benzodiazepinszármazékot, ahol R2 rövidszénláncú alkil-csoport, előállíthatjuk egy megfelelő savval képezett sója, pl. hidrokloridja alakjában is. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyületet előállíthatjuk pl. oly módon, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a szimbólumok jelentése azonos a fentiekkel, hidrazinnal reagáltatunk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet egy RiG(OR4)3 általános képletű orto-észterrel reagáltatjuk, ahol Rí jelentése a fenti és R4 rövidszénlánaú alkilcsoportot, mint metil- vagy etilcsoportot jelent. A (III) általános képletű kiindulási vegyületet más módon úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy (Rí—00)20 általános képletű karbonsavanhidriddel, ahol Rí jelentése a fenti, vagy egy Rt

—COX általános képletű savhalogeniddel, ahol Rí jelentése a fenti és X halogént jelent, reagáltatunk. Ekkor a (VII) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet gyűrűzárásnak vetünk alá. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását a (B) reakcióvázlaton szemléltetjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű benzodiazepin-származékok és sóik új vegyületek és görcsoldó, valamint nyugtató hatást mutatnak, nem kívánatos mellékhatásuk nincs. Ezért ezek a vegyületek görcsoldó, 10 15 20 25 30 35 4« 45 50 55 80 2