160595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(adamantil-amino-alkil-amino)-2-sztiril-kinolinok előállítására

160595 4 tozilkloriddal vagy hasonló vegyületekkel bázis, például trietilamin jelenlétében való reagáltatásával készíthetők) való reagáltatása útján a megfelelő alkiléndiaminná való átalakításával és a kapott szulfonamidok fémnátriummal folyékony ammóniában vagy Htiumalumíniumtoidriddel vagy hasonló vegyülettel iners szerves oldószerben, például éterben, tetrahidr of uránban, dioxánban vagy izopropiléterben való reduktív hasításával állíthatók elő. A III általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy a VI képletű adamantilamint etilénoxiddal reagáltatjuk, és az így kapott aminoetanolt a megfelelő halogeniddé alakítjuk, majd ezt a halogenidet a megfelelő primer aminnal, például metil- vagy etilaminnal reagáltatjuk. Egy további eljárás szerint a VI képletű adamantilamin egy halogénacilialogeniddel acilezhető, és az így kapott amid a primer aminnal való további reakcióhoz a megfelelő aminoalkilénhalogeniddé redukálható. Az I képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal savaddiciós sókat alkotnak. Ezek a savaddiciós sók gyakran hasznos lehetőséget nyújtanak a termékeknek a reakciökeverékből való elválasztására, amikor is a sót olyan közegben hozzuk létre, amelyben az oldhatatlan. A bázis ezután például nátriumhidroxiddal vagy más bázissal való semlegesítéssel felszabadítható. A szabad bázisból és a megfelelő szervetlen vagy szerves savból azután közömbösítéssel tetszés szerinti más só képezhető. Jellegzetes sók a hidrogénlhalogenidek, különösen a hidrogénklorid és tódrogénhromid, továbbá szulfátok, nitrátok, foszfátok, borátok, acetátok, oxalátok, tartarátok, maleátok, citrätok, szukdnátok, benzoátok, aszkorbátok, szalicilátok, metánszulfo— nátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok és hasonlók. A találmány szerinti vegyületek hasznos baktérium és vírus elleni szerek melegvérűek számára, például influenza virus, mint az A—PE8 ellen, vagy hepatitis vírus, mint az MHV3 ellen, perorális vagy parenterális adagolással, például kb. napi 10—30 mg/kg adagokban, napi négy-hat részre osztva. így például egereknél napi 15 mg/kg-ot adunk be perorálisan. Ebből 'a célból az I általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik hagyományos adagolási formában, például tablettákba, kapszulákba, szirupokba, injekciókba és hasonló készítményekbe dolgozhatók be a szükséges hordozó anyagokkal, töltőanyagokkal, kenőanyagokkal, puff erokkal és hasonló segédanyagokkal együtt. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű 4-<(adamantil-amino-alkil-amino)-2-sztiril-kinolinokhoz kémiai szerkezet tekintetében közelálló ismert vegyületek a 4->(dietil-ammo-pentil-amino)-7-klór-2-.(o- és p-klórsztiril)-kinolin. Ezek Semliki-forest virus ellen mutatkoztak hatásosnak [J. C. Chan és H. H. Gadebusch: Experientia 25, 329 (1969)]. 10 15 20 25 30 35 40 45 A következő példa a találmány szemléltetésére szolgál. Valamennyi hőmérsékletet Celsiusfokiban adunk meg. 1. példa: 4-/[3-(l-^Adamantil-amino)-propil]-amino/-7--klór-2-i(p-nitro-sztiril)-kinolin a) 3-(l~Adamantil-amino)-propionitril 10 g adamantilaminnak 100 ml akrilnitrillel készült oldatához kb. 1 ml vizet adunk, és a reakciókeveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A felesleges akrilnitrilt elpárologtatva sűrű folyadékot kapunk. Ez megszilárdulva 12,3 g (95%) üveges szilárd anyagot ad; \ JNujol 2,98 fi ( NH); 4,42 fi (—CN). / Analitikai mintája 0,6—0,7 torr nyomáson 165—175°-on forr. összetétel: Ci3H2oN2-re számított: C 76,42, H 9,67, N 13,71%; talált: C 76,47, H 10,12, N 13,70%. b) N-(l-Adamantil)-l,3-propándiamin 3,8 g litiumalumíniumhidrid 200 ml vízmentes éterrel készült hűtött szuszpenziójához szobahőmérsékleten 20,4 g (0,1 mól) 3-(l-adamantil-amino)-propionitril 100 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Hűtés közben 4 ml vizet adunk hozzá, majd 3 ml 20%-os nátriumhidroxid oldatot és ismét 14 ml vizet. Az éteres réteget dekantáljuk, és a szilárd maradékot néhányszor éterrel mossuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk, mire 17,1 g (05%) terméket kapunk. A dioxalát olvadáspontja 238—239°. COOH összetétel: CiaH^^-S j _re COOH 50 55 számított: C 52,57, H 7,27, N 7^1%; talált: C 52,72, H 6,79, N 7,32%. c) 4/i[3-(l-Adamantü-ammo)-propü]-amino/-7-klór-)2-metil-kinolm 5,3 g (0,025 mól) 4,7-diklór-2-metil-kinolinnak 20,8 g (0,1 mól) N-(l-adamantil)-Jl,3-propándiaminnal készült oldatát olajfürdőn nitrogénáram alatt 2 órán át 170—175°-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűlni hagyjuk, és a maradékot 150 ml 25%-os ecetsavval felkeverjük. A savas oldatot éterrel mossuk, lehűtjük, és meglúgosítjuk. Ezután kloroformmal 65 extraháljuk, a kloroformos kivonatot vízzel 00 3