160593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás meghatározott szemcsenagyságú steril ampicillin- trihidrát előállítására

4,0—5,0 pH-ra. Ebben a pH tartományban gyakorlatilag minden ampicilMn-trihidrát kristályosodik. A steril kristályokat elválasztjuk, mossuk, és aszeptikusán szárítjuk. Az így készült ampicillin-trihidrát kristályok szemcsenagysága kb. 5—ltOO mikron. A kristályoknak csak igen kis része kisebb 10 mikronnál. A kristályoknak a zöme, kb. 85%, kb. 20 mikronnál nagyobb méretű, éspedig kb. 20—100 mikron szemcsenagyságú. A hozam legalább 80%. Ezután az ampicillin-trihidrát kristályokat kb. 5—50 mikron szemcsenagyságra aprítjuk, például aszeptikus mikroporítással. A niikroporítással vagy mechanikus őrléssel készült termék szemcsenagysága nagyobb, mint a levegő vagy folyadék ütköztetésén alapuló malomban aprított termékeké. A terméknek legalább 50%-a és előnyösen 70%-a 20 és 50 közötti szemcsenagyságú legyen. Ilyen szemcsenagyságú anyag jól kezelhető szuszpenziót szolgáltat nagy koncentrációkban is. Ez kívánatos az orvosi gyakorlatban, mert így csökkenthető az injekciók mennyisége azonos hatóanyagmennyiség alkalmazása esetén*. A találmány szerinti eljárással készült steril ampicillin-trihidrát eltartható porként vagy más steril anyagokat, például szuszpendálószereket és diszpergálószereket tartalmazó száraz keverékként. Alkalmas diszpergálószer a lecitin, és alkalmas szuszpendálószer a nátriumkarboximetilcellulóz. Az 5—50 mikron szemcsenagyságú ampicil-Im-trihidrätot vízben szuszpendáljuk ml-ként 250—550 mg ampicillin hatékonyságú (biológiai próbával meghatározva) injektálható szuszpenzióvá. A találmány szerint készült szuszpenziók pufferolhatók a pH értéküknek 4,0 és 7,0 előnyösen 4,5 és 5,0 között tartására. Alkalmas puffer például egy aoetátpuffer. A találmány szerinti eljárással "készült steril ampicillin-triihidrát szuszpenziók befecskendezve kevésbé izgatnak, mint áz egyetlen más befecskendezhető alak, a nátriumampicillin. Ezeknek a steril vizes szuszpenzióknak további előnye, hogy hosszú ideig eltarthatok. Előre elkészített vizes steril ampicillin-trihidrát szuszpenzió hűtőszekrényben legalább egy évig eltartható. Azonkívül a szuszpenziók hosszú hatástartamúak, és hatásos ampicillin szintet tartanak fenn a vérben hosszú ideig. Ez a hosszú hatástartam csökkenti a kezelés közben szükséges injekciók számát. A találmány szerinti steril szuszpenziók parenterálisan alkalmazhatók, például szubkután vagy intramuszkuláris injekciók alakjában. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást korlátozás szándéka nélkül. 4 1. példa: 1,2 g ampicillin-trihidrátot feloldunk 12 liter vízben a pH-nak tömény sósavval 1,2-re való 6 csökkentésével, majd az oldatot átbocsátjuk egy GS típusú finom pórusú szűrőn, és a szűredéket 20 literes steril edénybe gyűjtjük. Ezután az ampitíllin-trihidrátot kiválasztjuk a pH-nak steril 20%-os nátriumhidroxidoldattal 10 4,3-ra való beállításával. A steril kristályos csapadékot leválasztjuk, 2—3 liter steril vízzel, majd 1—12 liter steril acetonnal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. A hozam kb- 83% tű alakú ampicillin-trihidrát kristály 5—100 mik-15 ron szemcsenagysággal. A kristályok zöme 50 mikronnál nagyobb. 2. példa: 20 1000 sr. steril tű alakú ampicillin-trihidrát kristályt megőrlünk egy 0,27-es kerek szitával ellátott CF típusú mikroporítóban (American Marietta Co.) Erre a célra megfelelő lyukbő-25 ségű szitával ellátott kalapácsmalom is használható. Az így kapott steril mikroporított ampicillin-trihidrátot aszeptikusán keverjük 89 sr. hasonló módon mikroporított steril lecitinnel és 1,35 sr. steril nátriumkarboximetilcellulózzal. A 30 steril porkeveréket ezután aszeptikusán steril ampullákba töltjük intramuszkuláris injekciók céljára, használat előtt steril vízzel vagy fiziológiai sóoldattal való hígításra. 3. példa: A 2. példa szerint előállított steril porból 1,1 g-ot 1,6 ml steril vízzel keverve steril szuszpenziót kapunk. Ezt intramuszkulárisan befecskendezve magas és tartós ampicillin szintet érünk el a vérben. Ezt a következő adatok igazolják: 400 mg/ml ampicillin intramuszkulárisan befecskendezve kutyákba vérszint meg/ml 0 óra 1 óra 3 óra 7 óra 50 . Ampicillin trihidrát szuszpenzió 0 9,4 12,0 6,0 nátrium ampicillin szuszpenzió 0 20,6 11,6 0,5 85 Az antibiotikus hatás kiváltásához legalább 1 mcg/ml szint szükséges. w 4. példa: 400 sr. steril ampitílnn-trihidrátot a 2. példában leírt módon mikroporítva 50 sr. steril lecitinnel és 1 sr. steril nátriumkarboximetilceltss lulózzal keverünk. 1,3 sr. metilparabént és 0,2 2