160588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-piridil-2,3- dihidro 1H-1,4-benzodiazepin-származékok és sóik előállítására

11 160588 12 •3/b. reakciólépés 8-klór-10-(2'-piridil)-4l-oxo-!l,2,3,4-tetrahidro-pirazino[l ,2-a]indol előállítása 3,8 g l-danometil-2-etoxikarbonü-n3-(2'-piridil)-5-klór-indol-l'-oxid 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 8 g 50%-os Raney-nikkel ötvözet vizes nátriumhidroxidoldattal 90 °Oon történő 1 órai kezelése útján előáUított Raneynikkel katalizátor hozzáadásával szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 3-mól-ekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a szűrletből a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk csökkentett nyomáson; a kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 8-Hór-10-i(2'-piridil)--l-oxoHl,l

2,3,4-tetralbidro-pirazino(l,2-.a]mdol 280—282 °C-on olvad. 4/a. reakciólépés 2-[2^(2",3"-dioxo-pirazino)-5'-klór-benzoil]-<piridin előállítása 1 g 8-klór-10~(2'-piridil)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-pirazino[l,2-a]indol és 150 ml ecetsav elegyen keresztül lö—20 °C hőmérsékleten, 1 óra hosszat 2% ózontartalmú ózon-oxigén gázelegyet vezetünk. A reakcióelegyet ezután 300 ml jeges vízzel hígítjuk, ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az elkülönített kloroformos kivonatot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk.. Az oldószert azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk és a kapott olajszerű maradékot állni hagyjuk. A lassan megszilárdult terméket izopropanolból átkristályosítva 2,5 g 2-[2'-{2",3"-dioxo-piperazmo)-5'~klór-benzoil] -piridint kapunk, 121—123 °C-on olvadó színtelen tűkristályok alakjában. 4/b. reakciólépés 2-[2'-i(2",3"^ioxo-piperazino)-5'-klór-benzoil]-piridin előállítása 3 g krómsavanhidrid 3 ml vízzel készített oldatát hozzácsepegtetjük 3 g 8-klór-10-(2'-piridil)-l-oxo-ll,2,3,4-tetrahidro-pirazino[lj

2-a]indol 60 ml ecetsavval készített, 5—10 °C hőmérsékletű oldatához. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Ezután 500 ml jeges vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, vizes ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etanolban oldjuk és az oldatot szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot benzol és kevés etanol elegyéből kristályosítva 2-[2-^(2",3"-dioxo-ipiperazino)-5'-klór-benzoil]-piridint kapunk, 120—122 °C-on olvadó színtelen tűkristályok alakjában. 5. reakciólépés 5 5-(2'-piridil)-7-klór-2,3-Hdihidro-lH-l,4-benzodiazepin előállítása 2 g nátriumhidroxid 5 ml víz és 50 ml etanol 10 elegyével készített oldatához 3 g 2i[2'-(2",3"-dioxo-piperazino^S'-klór-benzoill-piridint adunk. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. 30 ml víz hozzáadása után az elegyet további 18 óra hosszat forraljuk visszafolyatás 15 közben, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot eldörzsöljük 200 ml forró vízzel, a szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott 2,3 g 5^(2'-piridil)-7-klór-2,3-20 -dihidro-lH-l,4-ibenzodiazepin olvadáspontja 186—188 °C: a termék etanolból történő átkristályosítás után 187—188 °C-on olvad. 2. példa: 25 5H(2 '-.piridil) -7-br óm- 2,3-dihidro-l H-l ,4-b enzodiazepin előállítása l/a. reakciólépés 30 2-etoxikarbonil-3-i(2'-piridil)-5-i

bróm-indol előállítása 3,9 g '(2-piridil)-piroszőlősav-etilészter, 4,5 g 35 p-bróm-fenilihidrazin-hidroklorid és 20 ml ecetsav elegyéhez 3 ml .tömény kénsavat adunk. Az elegyet keverés közben 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, vizes 40 nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 6,2 g 2-etoxikarbonil-3^(2'-piridil)-5-bróm-indolt ka,-45 punk. Etanolból történő átkristályosítáis után a termék 151—152 ^C-on olvad. A szokásos módon előállított hidroklorid mi&tanolból átkristályosítva 257—258 °C-oin olvad. 50 l/'b reakciólépés. 2-etoxik,arbonil-3-(2'-piridilJ-S-^bróím-indol-l'-oxid előállítása g5 38 g (2-pi:ridil)-piroszőlŐEav-e!tilészter~N-oxid, 40,6 g p-brám-fenilhidrazin-hidroklorid és 180 ml ecetsav elegyéhez 20 ml tömény kénsavat adunk. Az elegyet 30 percig forraljuk keverés közben, viszafolyató hűtő alatt. Lehűlés utam g0

a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az elkülönített klo:roiformos réteget vízvei mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson 65 elpárologtatjuk. A maradékot etanolból átkrise