160573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil- 1,3,5-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on származékok és sóik előállítására

3 160573 4 R' hidrogénatomot és X hidrogén-, halogénafomot, vagy aminocsoportot jelent — és gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 2-amino-benzoíenon nitrogénen acilezett származékát — e képletben R, R' megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, X' hidrogén-, halogénatomot, vagy nitro-, aminocsoportot, Y katalitikus hidrogénezéssel eltávolítható védőesoportot jelent — katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekiben R jelentése hidrogénatom, de lehet metál- vagy más 1—5 szénatomos aükilceoport is. R' jelentése hidrogénatom, X jelentése pedig hidrogén-, vagy halogénatom, ill. aminocsoport. Amino sziubsztituens esetében az (I) általános képletű vegyületek újak. A (II) általános képletű vegyületekben Y jelentése katalitikus hidrogénezéssel eltávolítható védőcsoport, elsősorban karbobenzoxicsoport, de lehet egyéb uretán típusú védőesoport is. Ha X jelentése nitrojesoport, akkor ez a katalitikus hidrogénezés során szintén redukálódik. A találmány szerinti eljárás egyik különösen előnyös kiviteli módja szerint X' nitrocsoport esetében etanolos oldatban ecetsav és palládiumos csontszenes katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, mikor is a védőcsoport eltávolítása és a gyűrűzárás egy lépésben bekövetkezik. A végtermék 'kipreparálása rendikívül egyszerű: a katalizátor kiszűrése után kapott oldatot csökkentett nyomáson szárazra kell párolni és a maradék rendszerint egyszeri átkristályosítása már kromatográfiásan tiszta terméket szolgáltat. A találmány szerinti eljárás X' nitrocsoport jelentése esetén egyaránt kedvező eredménnyel kivitelezhető tiszta ecetsavoldatban, vagy híg ásványi savas közegiben, toválbbá ásványi sav jelenlétében szerves oldószerben is. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Az olvadáspont megfoatározásakat Dr. Tottoliféle készüléken végeztük. A vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatok Kieselgel G. nach Staihl adszorbensen, etilacetát^piridin-jégecet-víz — 30 :2,í5: 0,75 :1,4 oldószer elegyben történik. Az előhívás a Cl2 -j- tolidines tedhnikával történt. A vegyületek szieífkezetét IR spektroszkópiás vizsgálatokikal is ellenőriztük. 1. példa: 1 ,3,4,5-,tetratódroJ2H-5Hfeiúl-7-amino--l ,4-benzodiazepin-2-on a) 4,6 g palládiumos osontszenet 50 ml etanolban előhidroigénezünk, majd hozzáadunk 17,0 g (39 mMól) 2n(N-karbabenzoxigBcil)-aimino-5--nitro-ibenzotfenon 380 ml etanolos szuszpenzióját és 9,2 ml jégecetet. A hidrogénezést légköri nyomáson egy éjjelen át folytatjuk, gondoskod-5 va a reakcióban keletkező széndioxid gáz eltávolításáról. Másnap a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, mossuk és a szűredéket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml kloroformban oldjuk, 14%-os ammó-10 niumihidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, szárítás után a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers l,3,4,5-tetrahidro-,2H-5--fenil-7-amino-l,4-benzodiazejpin-2-on súlya 9,8 g, benzolból kristályosítva 8,4 g (84,7%) tiszta 15 termékhez jutunk. Op.: 182—184 °C; R/: 0,49. Elem analízis: Számított: C 71,2% H 6,0% N 16,6% Talált: C 71,3% H 5,6% N 16,4% 20 b) 0,3 g palládiumos csontszénből, 1,1 g 2-(N-katrbobenzoxiglici^-amido-S^nitro-benzoifenonból, 40 ml etanolból és 0,5 ml tömény sósavból kiindulva az a) pontban leírt módon járunk el. 25 Termelés 0,5 g (78%), az a) pontban megadott minőségű 1,3,4,5-tetraihidro-2H-5-fenil-7-amino-1,4-benzodiazepin-2-on. 30 2. példa: 5-Feml-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 35 0,15 g palládiumos csontszén 5 ml metanolban előhidrogénezett szuszpenziójához hozzáadjuk 1,0 g 2-karbabenzöxi-glieilamino-benzofenonnak 20 ml metanolos oldatát. A hidrogénezést éjszakán át folytatjuk, másnap a katali-40 zátort kiszűrjük és a szűredéket szárazra pároljuk. A szilárd maradékot, melynek súlya 0,59 g (93,2%), feloldjuk kloroformban, 2 ízben 10—10 ml 0,4%-os sósavval kirázzuk, majd semlegesre mossuk. A kloroformos oldatot szá-45 rítás után szárazra párolva 0,49 g (80,5%) 5--fenil-1 )

3,4,5-tetrahidro-2H-l ,4-Jbenzodiazepin-2-ont kapunk. Analitikai célokra izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 146—147 °C. R/: 0,10. 3. példa: l-Metil-5-fenil-7-klór-l,3,4,5^tetrahidro-l,4-55 -benzodiazepin-2-on 1,1 g (2,4 mMól) 2-(N-karbofoenzoxiglicü)-N-metiIaimmo-45-klárbenzofenön 5 ml jégeeetes oldatát hozzáadjuk 0,15 g palládium csontsaén 60 és 0,15 g platinaoxid-katalizátor keverék 5 ml jégecetben előhidrogénezett szuszpenziójához, és szobahőmérsékleten légköri nyomáson 5 órán át hidrogénezzük. A második óra elteitével a fenti mennyiségű katalizátor keveréket adjuk iámét 65 a reakcióelegyhez. A hidrogénezés befejeztével 2