160570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteránvázas D-homo-imid-származékok előállítására
3 160570 4 általános képletű — e képletekben R és R2 jelentése a fentiekkel megegyezik — 16-oximszármazékot (U. S. P. 3. 135. 772; BRD 875. 650) jégecetben a forráspontja alatti hőmérsékleten oldunk, majd a homogén oldathoz ásványi savat, célszerűen kénsavat adunk. A reakció-elegyet a megfelelő oxim-származékok hőfok-érzékenységétől függően néhány órán át 20—100 C° közötti hőmérsékleten tartjuk, ezután a képződött D-hoimo^imid jégecetes oldatát szobahőmérsékletre hűtjük, majd vízhez csepegtetjük. A kivált terméket szűrjük, mossuk és szárítjuk, szükség esetén kristályosítjuk. 16, 17-szeko-ösztra-l, 3, 5 (10)-trión-16, 17-dikarfoonsav-iimid-3-jmetiléter. 51 g ,16, 17-dioxo-äsztra-l, 3, 5 (10)trión-16-oxim-3-metiilétert 1460 ml jégecetben feloldunk, majd a jégecetes oldathoz 60 C°-on folyamatosan 97 ml tömény kénsav és 245 ml víz elegyét adjuk. A .reakcióelegyet 1 órán keresztül nitrogén-áramban 85—95 C° közötti hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és intenzív keverés közben mintegy 15 1 jeges vízhez csepegtetjük. A szuszpenziót 30 perc kevertetés útján szűrjük, a csapadékot vízzel savmentesre mossuk, vákuumban maximum 60 C°os szárítjuk. A kapott 16, 17-szeko-ösztra-1, 3, 5 (10)-trién-16, 17-dikarbonsavimid-3-metiléter 45 g, (88%); Op: 218—221 C° (metanolból kristályosítva). Elemanalizis: 5 elméleti: C: 72,82% H: 7,40% N :4,47% talált: C:72,70% H:7,3i5% N:4,60% 2. példa: 3/?-acetoxd-:16, 17-szako^5a-androsztán-16, 17-dikaribonsav-iniid és 3/?-íhidroxi-16, 17-szeko-5aandrosztán-16, 17-dikarboinsav-imid. elméleti: C: 67,sl4% H: 8,97% N:3,,56% , talált: C: 67,17% H: 8,96% N: 3,72% 3/?-hidroxi-16, 17HSzeko-5a-androsztán-16, 17-dikarbonsav-imid 150 g 3/?-acetoxi- és 3/?-hidroxi-16, 17j szeko-5a-androsztán-:16, 17-dikarbansav-iimid keverékét 3180 ml metanol és 360 ml 15%-os nátriummetilát elegyében oldjuk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldat pH értékét sósavas alkohollal 7-re állítjuk. Az oldószert vákuumán bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, szűrjük, vízzel mossuk. A terméket maximum 60 C°on vá-65 kuumiban szárítjuk. 130 g 3/?-hidroxi-16, 17-sze-Ezen eljárással a 16, 17-dioxo-16-oxim-származékok egy lépésben, jó termeléssel alakíthatók át az (I) és (I. a) általános képletű 16, 17-szeko-16, 17-dikarbonsavimidekké. Az (I) és az (I. a) általános képletű 16, 17-szeko-16, 17-dikarbonsavimidek előállításánál eljárhatunk úgy is, hogy valamely (III) vagy (III. a) általános képletű — e képletekben R és R2 jelentése a fentiekkel megegyezik, X és Y jelentése karbamoil- és karbalkoxi-csoport azzal a megszorítással, hogy a kettő jelentése különböző — D-jnor-5a-androsztán- vagy -ösztrán-származékot, melyet önmagában véve ismert módszerrel állítunk elő, [J. Chem, Soc. 19Ö7 (1969); J. Med. Chem. 12, 192. (1969); U. S. P. 3.317.557] -poláros, célszerűen alkohol típusú oldószerben oldunk, majd lúgos közegben alkáli- vagy alkáliföldfémalkolholát vagy ^hidroxid jelenlétében gyűrűvé zárunk. Az oldószer bepárlása után a maradékot vízzel eldörzsöljük, a szuszpenzió pH értékét erőteljes keverés és hűtés közben 7-re állítjuk. Az így nyert terméket szűrjük, szárítjuk, szükség esetén kristályosítjuk. A találmány szerinti két eljárásváltozattal jó termeléssel egyszerű módon állíthatók elő az (I) és i(I. a) általános képlet szteránvázas 16, 17 -szeko-16, 17-dikarbansav-imidek. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 15 200 g 16, 17-dioxo~3/?-hidroxi-5a-androsztán-16-oximoit nitrogén-atmoszférában 80 C°-on 5800 ml jégecetben feloldunk, majd a homogén oldathoz folyamatosan 384 ml kénsav és 960 ml víz elegyét adagoljuk. A reakcióelegyet 1 órán 20 át 80—90 C° közötti hőmérsékleten tartjuk, ez~ után szobahőmérsékletre hűtjük és 40 1 jeges vízhez csepegtetjük. A szuszpenziót 30 perc kevertetés után szűrjük, a csapadékot vízzel savmentesre mossuk, vákuumban max. 60 C-on 20 szárítjuk. A nyert termék a 3/^aoetoxi- és a 3ßhidroxi-16, 17-szekoJ5a-androsztán-16, 17-dikarbonsav-imid keveréke, 177 g; Op: 180—190 C° (bomlás közben,) melyet ismert módon acetilezhetünk, ill. hidrolizálhatunk. 30 3/?-acetoxi-16, 17-iSzeíko-5a-androszitán-16, 17-dikarbomsaiv-irnid 177 g 3/?-acetoxi- és 3j#-hidroxi-16, 17-szeko-35 5ec-androsztán-16, 17-dikarbonsav-imid keverékét 1770 ml piridinben oldjuk, imajd 708 ml ecetsavanihidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában , állni hagyjuk, ezután intenzív 4Q keverés közben mintegy 30 1 jeges vízhez csepegtetjük. A kivált 3/?-acetoxH6, 17^szeko-5aandrosztán-16, ,17-dik.arbonsav-imidet szűrjük, semlegesre mossuk, vákuumban 50 C°-on szárítjuk. 45 Termelés: 190 g (84%); metanolból átkristályosított termék, amely 1 mól metanollal kristályosodik, s 21,3—214 C°-on olvad. Elemanalízis: 15 20 20 30 35 40 45 1
