160498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-4,5-azimido-benzamidok előállítására

160i$8 11 12 A találmány szerint .előállított vegyületek hányásközpontra gyakorolt antiemetikus hatását apomorfinnal kezelt kutyákon vizsgáltuk DUCROT és P. DECOURT által módosított CHEN—ENSOR módszerrel. A kísérleteket 4—4 kutyából álló csoporttal végeztük. Az apamorfint 0,10 mg/kg-os dózisban szubkután adtuk be. A vizsgálandó vegyületeket ugyancsak szubkután adtuk be, 30 perccel az apomorfinos kezelés előtt. Megszámoltuk azokat az állatokat, amelyek az apomorfin-injekció beadása után 30 perccel hánytak. Néhány kísérleti eredményt a következő táblázatban tüntettünk fel. 250 mg/kg dózisú bázissal Vegyület elérhető védelem foka, % N-(dietüaminoetil)-2-metoxi-4,5-azimido'benzamid 100 N-i(l-etil-2-pinrolidilmetíl)-2--fmetoxi-4,5-azimidobenzamid 100 Jobbraforgató N-*(l-etil-2--pirrolidilmetil)-2-(metoxi-4,5-azimidabenzamid 100 Balraforgató N-(l-etil-2--pirroM dilmetil)-2-metoxi--4,5-aztoiidobenzaimid 100 10 15 20 25 A találmány szerint előállítható vegyületek különösen értékes farmakológiai tulajdonsága, hogy nincs kataleptikus hatásuk. Két, a találmány szerint előállított vegyület vizsgálata esetén a kataleptikus hatásra a következő táblázatban megadott értékeket kaptuk (maximális hatás esetén, azaz 3001

—&60 perc elteltével mért értékek): Beadás ED50 Vegyület módja mg/kg N-(dietilaminoetil)-2-(20%-ban -metoxi-4,5-hatékony) -aziimidobenzamid szubkután 200 N-(l-etil-2--pirrolidiknetil)-2--Jmetoxi-4,5--azimidobenzamid szubkután 84,8 A kísérleti eredményeket klinikai vizsgálatokkal is megerősítettük. A klinikai vizsgálatok sarán a vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóik formájában, tabletták vagy injekciók alakjában adtuk be. Klinikai körülmények között a farmakodinamika tekintetében a gyógyszerrel szemben nem lép fel intolerancia. A hányás gyorsan megszűnik és a" kezelés leállítása után sem lép fel. Így egy, a táplálkozáskor fellépő ismételt hányási rohamokkal kísért, súlyos rectocolitísban szenvedő 70 éves férfibetegnek naponta két, 10 mg N-(dietilanunoetü)-2-metoxi-4,5-azimido^ benzamid-tódrokloridot tartalmazó injekciót adtunk. A tolerancia kitűnő volt, a hányási rohamok két nap elteltével igen nagy mértékben csökkentek és a beteg ismét képes volt normálisan táplálkozni. Egy 55 éves, nitrogénmustárral kezelt, mellrákban szenvedő nőbetegnek naponta háromszor, 10 mg N-(l^til-2-pirro]idilmetil)-2-metoxi-4,5-azimidobenzaimid-hiidroklorid injekciót adtunk. A nitrogénmustáros kezelés következtében fellépő hányási rohamok az injekció beadása után 2 nappal megszűntek. A találmány szerint előállítható antiemetikus hatású vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóik alakjában, cukorral bevont tabletták, injekciók, aerosolok, kúpok, cukorral készült granulált készítmények vagy édesített szirupok formájában alkalmazhattok. Szabadalmi igénypontok: 35 40 45 1. Eljárás i(I) általános képletű 2-alikoxi-4,5-30 -azimidobenzaimidok — ahol A jelentése i(II) általános képletű monovagy 'dialküiamáino-jcsoport, ahol Rí és R2 jelentése .azonos vagy különböző, és hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomszámú alkil-csopontat képviselnek, Rt és R2 továbbá közvetlenül, vagy nitrogén-, oxigén- és/vagy kónatomokkal együtt gyűrűvé kapcsolódhat, mimellett a nitrogéntartalmú gyűrűk nitrogénatosmja 1—5 szénatomos alkiPszubsztituenst hordozhat — így Rí és Rj együtit pl. pirrolidino-, piperidino-, imiidazolino-, piperazino-, tiazolidino-, N-ffnetü-pimnoHdino-, vagy N-atil-piperidáino-icsoportot képezhet, vagy (III) általános képletű heterociküikus csoport, ahol 50 , , R jelentése 1—15 szénatomszámú alkil-gyök, es m 4-nél 'kisebb egész számot jelent, B jelentése 1—5 szénatomszámű alkil- vagy alkenÜHCSoport, 55 n jelentése 1 vagy 2 —•, továbbá az i(I) képletű vegyületek savaddíciós sói, fcvaiterner lammóniumsói és adott esetben optikai izomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely helyettesített 2->alkoxi-4,5-diaminobenzamidot savas közegben fémnitrittel vagy egyéb nátritvegyülettel kezelünk, és a kapott terméket kívánt esetben ismert módon savaddíciós sóvá vagy kvatamer aimimóniumsóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1967. XI. 06.) 60 65 •a