160414. lajstromszámú szabadalom • Eljárs 7 alfa-metil 1 alfa 2 alfa- metilén-androsztenolon származékok előállítására
3 160414 4 jának súlya a .találmány szerinti I vegyület beadásának hatására nem növekedett. Táblázat Levator Vesica Vizsgált hatóanyag ani Súly sem. súly mg mg I il'7'/?-acetoxi-i7a-metill a,i2oHmetilén-<4-androsztén-3-nan 0,03 32 11 II 17i/?-iacetoxi-la,2a--imiatilén-A-andr osztén-3-on 0,3 34 .29 III 17'/?-aGetoxi^la,.2a--metilénj4,í6-androsztadién-3-on 1,0 31 2i8 Ismeretes, hogy a 7-metifcsoportnak a molekulába való bevitele befolyással van az androsztán-sortoeli szteroidok androgen és anabolikus hatásosságára (vö. J. A. Vida „Androgens and Anabolic Agents" Academic Press, New York — London, 1969). Várható volt tehát, hogy a 7ct-metilcsoport a jelen esetben is növelni fogja mind a vegyület kívánt anaibplikus hatását, mind pedig a nemkívánatos androgen mellékihiatást is. Meglepő volt, hogy a találmány szerinti új vegyületek az androgen aktivitás szempontjából gyakorlatilag hatástalanok, ami azt jelenti, hogy e vegyületeknél az anabolikus és az androgen hatás elkülönülése erősen az előtérbe lép. Az új hatóanyagok valamennyi olyan indikációs területen alkalmazhatók, ahol a fehérjefelépítés elősegítése szükséges, mint pl. lábadozás, redukált általános állapot, konzumálö megbetegedések, kadhexiás állapotok, sugár- és eitosztatikuim-terápia, osteoporosis, idült máj-és vesemegibetegedések esetében, járulékos kezelésként előrehaladott emlő- és nemiszerv-karcinomák esetén, anémia esetében az erythropoesis elősegítésére, kortikoid szerekkel töritéhő huzamos kezelés esetén, pajzsmirigy túltengés, izom-dystrophia, diabetikus retinopathia esetében, rosszul fejlődő és dystrophias csecsemőknél, növekedési zavarok esetében stb. Az adagolás a kóros állapot súlyosságától függ és általában napi 2—26 mg lehet. A találmány szerint előállítható új vegyületek a galenikus gyógyszerészet körében ismert és szokásos vivőanyagok felhasználásával alakíthatók anabolikus hatású gyógyszerkészítményekké. Célszerű alkalmazási alakokként az intramuszkuláris injekciók céljaira alkalmas ampullázotrt olajos oldatok, továbbá orális beadás céljaira tabletták, kapszulák, drazsék, szemcsézett készítmények, szuszpenziók és oldatok jönnek tekintetbe. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 tift Az új (I) általános képletű 7a-imetil-la,2a-metilén-androsziteniolon-szárimaziékok — ahol R hidrogénatomot vagy acilgyöküt képvisel — a találmány értelmében oly módon állítjhatók elő, hogy a) valamely 4-iklár-17[/M})R^la,2a;6a,7a-dimetilén-4-androsztén-3-onban a 6,7-helyzetű hármas gyűrűt önmagában ismert módon, cink és jégeoat segítségével, a klór egyidejű lahasításával felnyitjuk, vagy b) valamely 17)S-OR-lla,2a^metilén-4,i6Mandrosztadién-l3^ont réz,(.I)-iklorid jelenlétében val,amiely metil-imagniéziumhalogeniddel reagáltatunk, a reakciáelegyet feldolgozzuk, adott esetben a keletkezett 7a-metil-/j5-Jszteroidot savval való kezelés útján a megfelelő 7a-<metil-J4 -Bztero.iddá izomerizáljuk, és adott esetben az R kívánt jelentésiétől függően a fenti eljárásváltozatok bármelyikével kapott vegyületben a jelenlevő 17'^-hidroxil-csoiportot észterezzük, ill. a jelenlevő 17;/?-aciloxi-<csoportot elszappanoisitjuk és kívánt esetben az így felszabadított hidroxilcsoportot a kívánt savval észterezzük. A szintézis-műveleteket adott esetben követő elszappanosítási, ill. észterezési műveleteket ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel folytatjuk le. Ilyen módszerként említhető elszappanosítás esetében az alkálihidroxiddal alkoholos oldatban történő kezelés, ill. észterezés esetén a raagáltatás valamely savanbidriddel vagy reakcióképes savszármazékkal piridin vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 2,6 g 4-klórnli7i/?-iacetoxi^la,2ajfia,7ia-idimetilén-4^androsztén-i3-ont 45 ml jégecetben, 2,5 g cinkpor hozzáadásával 1,5 árja hosszat forralunk visszafolyatás közben. A cinkpor leszűrése után a szűrletet bekeverjük jeges vízbe. A képződött csapadékot leszívatással szűrjük, vízzel mossuk, metilénkloridban oldjuk és szárítjuk. Kovasavgélen végzett kromatográfiai tisztítás, majd aceton és hexán élegyéből történő átkr-istályosítás után 260 mg 17|/?-aoetoxi-7a-metil-li5f,2!a-metiilén-4-tandra9ztén-3-tonit kapunk, amely 153—153,5 °C-on olvad. Ibolyántúli színkép: £240=14 300. 2. példa: -2,5 g magnéziumfargácsból és 13 ml metiljodidból 100 ml éterben metilmagnéziumjodid• oldatot készítünk és ezt 1250 ml tetrahiidroifuránnal hígítjuk. Az oldószert addig desztilláljuk le az elegyből, míg annak forrpontja el nem éri a '62 °C-ot. Ezután a kapott szuszpenziót- szobahőmérsékletre hűtjük, élénk keverés közben 750 mg réz(I)-kloridot adunk hozzá, majd köz•vetleniül ezt követően hozzácsepégtetjük 5 g 17, /?-acetoxi-llcf,i2icc-metiilén j 4,i6^and!ros.ztadién-i3-o n 2
