160406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált indolilalkánsav- gliceril-észterek előállítására
160406 13 14 -szilárd széndioxid fürdőben hozzáadunk feleslegben metilénkloridban oldott bórtrifluoridot. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, vákuumban bepároljuk, a maradékot metanollal és vízzel digeráljuk, és a kapott 5 kristályos a-gliceril-a-l(il^p-klórbenzoil-5-inetoxi-2-metÜ-indolinil)-prapionátot szűrőn elválasztjuk. A kiindulási anyagként használt /?,y-izopropi- io lidéndioxipropil-a~(l-p-Mórbenzoil-5-metoxi-2--metil-3-indolinil)-propionátot cianomqtil-a-(l-p-klórbenzoil-5-metoxi-2-metil-3-indolinü)-propionátnak /?,}>-izopropilidéndioxiprQpanoIlal való átészterezésével állítjuk elő. 15 Az 5. példában leírt eljárás szerint cianometil-(l-p-klórbenzou-5-metoxi-2-metil-3-indolinil)racetát /9,7-izopropilidéndioxiprbpil-i(l-p-iklórbenzoil-5-metoxi-2-metil-3-indolinil)-acetáton át 20 átalakítható a-gliceril-(l-p-klórbenzoil-5~metoxi-2-metil-3-indolinil)-aceitáttá. 6. példa: 25 hexán-benzol eleggyel eluáljuk. A vékonyréteges kromatograimok alapján kiválasztott, terméktartalanú frakciókat szárazra' bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítva '/Í.Y-ÍZO-propilidéndioxipropil-'(lHp-'klórbenzoil-5-metoxi-2jmetil-3-indolil)-acetátot kapunk. Olvadáspontja 80-^81 °C. A találmány szerint készült hatóanyagot, hordozót és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények perorálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg alkalmaz^ hatók a beteg állapotától függően napi kb. 1,5— 5 mg/kg testsúly adagokiban. A szilárd vagy folyékony készítmények adagonként 15—150 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták, drazsék, kapszulák vagy végbélkúpok lehetnek. A, készítmények porok, szuszpenziók, granulátumok, elixirek vagy kenőcsök alakjában is elkészíthetők. Helyileg a készítmények gyulladás vagy irritáció ellen alkalmazhatók. Belsőleg fájdalom és gyulladás, például oszteoporózisos vagy reumás eredetű izületi bántalmak, kollagén betegség, burzitisz, köszvény vagy csigolyagyulladás esetében használhatók. a-Gliceril-(l-p-klórbenzoil-5-imetoxi-2jmetil-3--indolil)-acetát Allil-(l-.p-klóiibenzoil-5-metoxi-2-(metil-3-indolil)-acetétot készítünk cianometil-<(l-p-íklórbenzoil-5-metoxi-2-meftil-3-indolil)-acetátnak allilalkohollal való átészterezésével az 1. példa B) lépése szerint. Ebből az allilészterből 0,25 mólt 300 ml piridinben oldunk, az oldatot 5°-ra hűtjük, és hozzáadjuk 69,9 g (0,274 mól) ozimiumtetroxidnak 400 ml piridinnel készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, vizet és étert adunk hozzá, és kénhidrogénnel telítjük. Utána az ozmiuimdioxidost kiszűrjük, és a keletkezett a-giicerilésztert elkülönítjük. 7. példa: '/?,7-IzopropilidéndioxipropilH(l-p-klórbenzoil-i5-Hmetoxi-2Hmetil-3-indolil)-Jacetát 31,3 ig !(i0,il mól) N^íp-iklórbenzoilj-p-metoxi-fenilhidrazhuhidroikloridnak és 33,0 g (0,1 mól) /?,y-dzapropiMéndioxiprop&-levuMnátnak 250 ml 2n etanolos hidrogénkloiriddal készült oldatát vízfürdőn néhány percig melegítjük, míg exoterm reakció indul meg, és ammóniumklorid válik ki, majd a lombikot a vízfürdőről levéve bevárjuk ia reakció lecsillapodását. Ezután a keveréket visszatfolyatás közben forraljuk, vákuumban térfogatának egynegyedére bepároljuk, 500 ml vízzel hígítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot telített nátriumhidrogénkarboniát oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az éteres oldatot leszűrjük, és szárazra bepároljuk, a maradékot savval mosott alumíniumoxidon kromatografáljuk, és 5 :1 térfogatarányú ciklo-A következő A—E példákban szemléltetjük a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket; a készítmények szokványos módszerek szerint ál-30 líthatók elő. A hatóanyag bármelyik, találmány szerinti készült vegyület lehet, de előnyösen a-^liceril-(!l-p-klórbenzoil^5-imetoxi-2-«netil^3--indolil)-iacetát. 35 A példa: 40 55 60 Enteroszolvens drazsék A mag összetétele hatóanyag, porlasztással imkronizálvia citromsav tejcukor dikalciumfoszfát 45 Pluronic F—«8 nátriumlaurilszulfát polivinilpirrolidon Carbowiax 1900 Carbowax 6000 5Q kukoricakeményítő nátriumlaurilszulfát magnéziumsztearát mg/imag 100,0 1,0 33,5 70,0 30,0 15,0 15,0 4,5 45,0 30,0 3,0 3,0 350,0 A drazséimagokat a szokványos1 módon készítjük, és utóbb enteroszolvens bevonattal látjuk el, színezzük és polírozzuk. A Pluronic F—68 etilénoxid és polipropilénglikol kondenzálásával készült, 1^50 molekulasúlyú nem-ionos felületaktív szer. A Carbowaxok 1500, ill. 6000 molekulasúlyú pölietilén-65 glikolok. 7
