160402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta-piperidinobutirofenon-származékok előállítására
160402 8 ^-piperidimío^2rMór-i5-fluor-tbutiro(fenon, y-piperidino^-fbrom-ö-fluor-ibutirofenon, ^-piperidiinoH2,4-diklór-;butirofenon, y-piperidmo^',4-<iibróm-ibutirafien©n, ^-(4^metilpiperM'ino)-.2H-klór^butirofenon, y^(4-metüpiperidiino)^-brómHbutirofenon, ^(4-imetilpiperidino)^2Mkiór-4-fíl'Uor^butirofenon, y-(i4-m©Mlpiperidiinio)-2-klór-.5-{fluornbutirofenion, y-(4-etilpiperidino)-2Hklór-5-^fluor^butirofenon, y-i(4-etilpiperLdino)^2-klór-4-fluor-'butíroíenon, y-(4^fenüpipeaHidino)-2r-klár-4-!fluor-.butirofenon, yH(4-thidroxi-4-f©nil-piperidino)-2^klór-4-fluor-butirofenon, y-(4-thidroxi-4-'£eaiil-piperidkio)-2^bróm--4-fluor-butirofenon, y^(4-hidroxi-4-p^klórfenil-.piperidmo)-4-fluor--butirofenon, y^(4^idfr»xi-4-p-Mórfenil-piperidino)-2--klór-4-rfkiQr-i)utirioíenion, yH(4^Mdroxi^^-Mórfenü-piperidino)-2-hidroxi--4-fliUor-butinofenion, y-(4-ihidroxi-4-p-klórfenil-piperidino)-3-fluor--butirofenon, y^(4^Mdroxi-4-p-klórifenil-piperidÍ!nio)-.2-klór-5--fluor-butirofenon, y^44üdroxi-4-p^órf«iil-pipeTÍdino)H2-'bróni-5-fluor-butiroíenon, ^^^íidroxi-^-p^dótíenil^piperidinoJ-ajS--^fluor-butäroifenon, yM(44iidix>xi-4-p4tlórfeml'-pipeiMino)-2,5^klór-nbutirofenon, yj(4-(hidrioxi^4-p-tolil-piperidino)-2-klór-5-^f4^hidroxi-j 4--pjmetoxiifenil-piperidiino)-2--klór-S^fluor^butírofenon, y-(4^hidroxi-4-pJhidroxifenil^piperidino)-2--klór^5-ifluof•4>utirof enon, y-(4-hickoxi-4-im^hidroxifienil-piperidino)-2--klór-5-fluor-*butirofenon, y^(4-hidroxi-4-ni-Mórfeinil-piperidino)-2-'klór-5^1uor4>utirafenon, y-.(4^hidroxi^4-p-tolil-piperidino)-4-ifluor-butirofenon, yj(4^idToxi-4-m-tófluorimetilfenil-piperidino)-24dór-5-dMör-<butírofenon, ^(^hidroxi^m^trifluorinetilfenil-piperidino)^-íluor^butíröfenon, ^(44iidroxi^-jn^rifluortnetilf©nil-piperidino)--4-fluor-nbutirofenon. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon savaddicios sóikká alakíthatjuk. Eljárhatunk pl. úgy, hogy a szabad bázist a megfelelő sav vizes oldatában oldjuk, és a sót az oldat bepárMsával elkülönítjük, vagy a szabad bázist szerves oldószerben reagáltathatjuk a savval. A „só" kifejezésen gyógyászatilag alkalmazható savaddicios sókat, pl. hidrakloridokat, fumarátokat, forimiátokat, acetátokat, laktatókat. citrátokaV'szulfoltótokat, maleimátokat, tartarátokat, metanszuxKoraatokat, szalicilátokat és hidrogénszulfátokat értünk. Az <I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alikalmazható savakkal képezett ad-5 diciós sóik központi idegrendszeri hatásokkal rendelkeznek, és a gyógyászatban szorongásgátló, pszichózisellenes, nyugtató és antikonvulzáns szerekként alkalmazhaták. 10 A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyhatású anyagokat pl. orális alkalmazásra szánt tabletták formájában készíthetjük ki. E tabletták hatóanyagként csupán az (I) általános képletű vegyületeket illetve azok sóit tar-15 talmazzák, és azon kívül 1—2% kötőanyagot pl. tragantot, 3—il0% sikosítóanyagot, pl. taL-kumot, 0,25—1,0% ltubrikánst, pl. magnéziumsztearátot és a megfelelő végsúlyú tabletta előállításához szükséges mennyiségű töltőanyagot, 20 pl. laktózt tartalmaznak. A hatóanyagokat általában napi 1—100 mg-os orális dózisban adjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör „. korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 30 35 45 50 1. példa: 1. lépés: 14,5 g tfenilihiidrazm-hidrokloridi 19,2 g l-(7 ^acetil-butirü)-piperidin és 100 ml ecetsav elegyét 4 órán át 75-^80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 700 ml hideg vízbe öntjük. A kivált szilárd terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átfcristályosítjuk. 141— 148 °C-on olvadó 14^-(2-imetil-3-indolil)-propionil]-piperidint kapunk. 2. lépés: 2,0 g htiumalumíniurníhidrid és 30 ml éter elegyébe keverés és enyhe visszafolyatás közben, 30 perc alatt 4,9 g l-^~(l2-metil-3-indolil)-propionil]-piperidin 130 ml tetrahidrofuránnal készítet oldatát csepegtetjük. Az elegyet további 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd jégthűtés közben 10 ml víz és 40 ml tetrahidrofunán elegyét csepegtetjük hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk. 140,5—«141 °C-on olvadó 2-metil-3-S5 -(y-piperidino-propil)-indolt kapunk. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket : 2-rmetili3-[7-i(4Hfenil-:piperidino)-propil]-indol, 60 op.: 119fr—m.fl °C, 2-mieM1^3H[yH(4-feinil-piperidino)-pröpil]^5--íluor-indol, op.: 16i3—164 °C, 2-metü-34y-((4-hidroxi-^feinil-ipiperidino)-65 -propil]-5jfluor-indol, op.: 181—162 °C. 4
