160374. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-6-fenil-2,3,5,6- tetrahidro-imidazo[2,1-b]-tiazol elválasztására a racém bázisból
160374 •1 elválasztjuk alkalmas oldószerben való oldhatatlanná tevéssel a balraforgató semleges tetramizol-1-dibenzoiltartarátot. A már ismert módszerek szerint legalább 1 mól 1-dibenzcálborkősavra lenne szükség 2 mól raoém tetramizol kezelésére. A találmány szerinti új módszer alkalmazása esetén elégséges 0,5—0,7 mól 1-dibenzoilfoorkősav 2 mól racém tetramizolra. Ily módon sikerül az elválasztott balraforgató tetramizol hozamának lényeges csökkentése nélkül az 1-dibenzoilborkősav kihasználási arányát jelentősen fokozná. A balraforgató és jobbraforgató semleges tetramizol-1-dibenzoiltartarátok keverékéneik frakcionált oldására vagy kristályosítására vizet vagy egy alkoholt használunk, az utóbbi előnyösen 1—4 szénatomos alkohol, mint a metanol, etanol vagy n-propanol. Ugyancsak felhasználható az alkoholok keveréke vagy víz és alkohol elegye például 10 s%-nál nagyobb víztartalommal. A fralkaionált oldási vagy kristályosítási hőmérséklet széles határok között változhat, de a gyakorlatban többnyire 0 és 35 °C között dolgozunk. A frakcionált elválasztást gyakran alkálisók, előnyösen nátriumsók jelenlétében végezzük. A következő példában ismertetjük a találmány gyakorlati végrehajtását. Példa: Kétliteres háromnyakú pyrex-lombikba betöltünk 1 liter vizet, majd keverés közben finom por alakjában beszórunk 179 g (0,475 mól) 95%-os 1-dibenzoilborkŐsavat. Ezután egy tölcséren át hozzáadunk 97,5 ml 9,75 n nátronlúgot (130 g, 0,95 mól), ennek a nátronlúgnak 3/4 részét gyorsan hozzáöratve a tömeggé való öszszeállás megakadályozására, majd a maradékot 30 perc alatt hozzáadva, hogy a végső pH 7 érték legyen. Egy négyliteres háromnyakú lombikba betoltunk 400 ml vizet és 27 ml metilénkloridot. Keverés közben hozzáadunk por alakú 360,75 g (1,5 mól) racém tetrainizoMiidrokloridot. Ezután a 20 és 22 °C között tartott lombikba foeöntjük az előbb elkészült semleges vizes nátrium-1-dibenzoiltariterá-tJoldatot. A dinátrium-1--dibenzoiltartarát-oldait felének beöntéséig areakciókeverék víztiszta lesz, de a dinátrium-1-dibenzoiltartarát-oldat másik felének beöntése közben ismét csapadék jelenik meg. A reakciókeveréket lassan, 30 perc alatt 25 °C-ra melegítjük, 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a kapott fehér szuszpenziót 30 perc alatt 25 °C-ról 20 "C-ra hűtjük. A szuszpenziót vízsugárvákuumban leszűrjük, majd a csapadékot 2 ízben 150—150 ml vízzel ismét szuszpendáljuk, majd leszívatjuk. Az így kapott terméket 15 óra hosszat 60 °C-on 60 torr nyomá-5 son szárítva 163,7 g (0,213 mól) kristályos fehér semleges 1-tetraimizol-l-dibenzoiltartarátot kapunk; [a]2^ = —133,2° (4%-os metanolos oldatban). Eszerint az elválasztott balraforgató tetramizol hozama 56,8% a raoém bázisban le-10 vő balraforgató tetramizolra vonatkoztatva. Az l-díbenzodl-'borkősav hasznosítási tényezője 44,8 Összehasonlításképpen elvégezzük a következő próbát: 358 g (1 mól) 1-dibenzoiilborkősa-15 vat és 320 g (1,33 mól) racém tetramizol-hidrokloridot keveréssel szuszpenzióban tartunk. Ehhez a keveréssel homogenizált keverékhez 10 perc alatt 27 és 35 °C között hozzáadunk 200 ml 10 n nátriumhidroxid oldatot (2 mól), majd 20 25 és 35 q C között 2,5 óra hosszat keverjük. Ezután a keverést megszakítjuk, a reakciókeveréket 25 °C-on leszűrjük, és a csapadékot 3 ízben 100 ml vízzel mossuk. Szárítás után 175 g (0,23 mól) fehér kristályos balraforgató sem-25 leges tetramizol-1-dibenzoilborkősavat kapunk; [a]25 D=—130° (4<y 0 HOs metanolos oldatban). Eszerint az elválasztott balraforgató tetramizol hozama 69% a racém keverék balraforgató tetramiizol tartalmára vonatkoztatva. Az 1-diben-30 zoilborkősav hasznosítási tényezője csak 23%. A féregűzőszerként használható és balraforgató alakjában a racém alaknál hatásosabb tetrarnizolon kívül a találmány szerinti eljárás alkalmas a molekulájukban aszimmetrikus 35 szénatomot tartalmazó, racém bázisoknak az optikai izomerekre való szétválasztására akár a fiziológiailag hatásosabb alak (gyógyszer, növényvédőszer) elkülönítésére felhasználása céljából, akár az optikai izomerek hatása közötti 40 különbség tanulmányozására. Sza badalmi igénypont: 45 Eljárás 6-fenil-2,3,5,6-tetráhidro-imidazol[2,l-b]tiazol balraforgató izomer jenek elválasztására P6--fenil-2,3,5,6-tjetraihidro-li!midazo[2,l-ib]-tiazol semleges 1-dibenzoiltantíarátjának lecsapásával l-dilbenzoilborkősavnak vizes, alkoholos 50 vagy vizes-alkoholos közegben racém 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroi-imidazoi[2,l-b]'tiazollal vagy annak egy optikailag inaktív savval alkotott sójával történő reagáltatásával azzal jellemezve, hogy a reakció végrehajtására 2 mól racém 6-g5 -fenil-2,3,5,6-tetrahidro-!imidazol[2,l-b]tiazolra számítva 0,5—0,7 mól l-dSbenzoilborkősavat használunk. 1 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 7307085. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23.
