160345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú 2-metil-piridinszármazékok előállítására
23 kilezőszerekfcel az (I) általános képletű vegyületben N-alMlezést hajthatunk végre. .. Az (I) általános képletű vegyületek kvaterner ammóniumsóinaik előállításánál és/vagy e vegyületek tercier szulfóniumsóinak képzésénél általában előnyösen olyan alkilezőszeraket alkalmazhatunk, melyek valamely rövid szénláncú alkilcsoportot, célszerűen metil-csoportot tartalmaznak. . Valamely (I) általános képletű vegyületet a megfelelő ammónium- vagy szulfoniumsóból is felszabadíthatunk. Ezt az átalakulást közömbös oldószerben levő mukleofil reagensek, előnyösen bázisok vagy bázisosa>n reagáló oldószerek segítik elő. Nukleofil reakciópartnerokként, előnyösön bázisokként az alábbi vegyületek alkalmazhatóak: alikáli-merfcaptidok, így nátrium vagy káliummerkaptidok, melyek adott esetben valamely szénihi<iroigénlánc-«zubsztitueinst, így metil-, etilvagy benzU-szubsizítituenst tartalmaznak; nátrium- vagy káliunwmerkaptid; alkálitioszulf átok, így nátrium- vagy kálium tioszulf át, ammónia vagy aminők, előnyösen szobahőmérsékleten folyékony alifás aminők, így etil-, propil- vagy benzilamin, továbbá célszerűen etanolamin. A reakciót adott esetiben valamely közömbös oldószerben valósíthatjuk meg. Közömbös oldószerként elsősorban alkoholok, előnyösen rövidszénláncú alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol, aceton vagy metil-etilketon alkalmazhatók. Az (I) általános képletű bázisokat kvateimer ammoniumsóikból vagy tercier szuifóniumsói'kból például a Houben—Weyl ll/l kötet 966—991 oldalon leírtak [idézett kiadás, (1957)] ill. a Chemische Berichte 90 395 és 403 (1957) cikkében ismertetett módszer szerint szabadíthatjuk fel. Valamely (I) általános képletű vegyületet adott esetben valamely lúgos kémhatású vegyülettel, előnyösen alkálihidroxiddal, célszerűen nátriumvagy káliumlhidiroxiddal történő reagáltatással vagy valamely lúgosán reagáló sóval, valamely alkálikarbonáttal, például nátrium- vagy káliumkarbonáttal történő kezeléssel szabadíthatunk fel a savaddíciós sótól, majd az így kapott bázist adott esetben valamely más kívánság szerinti savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkiszerellésben szokásosan használt hordozóanyagokkal képzett keverékeik formájában alkalmazhatók. E keverékek adott esetben más hatóanyagokat is tartalmazhatnak. •Hordozóanyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagok alkalmazhatók, amelyek parenteráliB vagy enterális úton, továbbá helyileg alkalmazhatók, s melyek a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeidkei nem lépnek reakcióba. Ilyen anyagokra példakép a vizet, a növényi olajat, a poUetUenghkolokat, zselatinokat, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, 24 talikumot, vazelint, koleszterint, stb. említhetjük meg. Pairenterális adagolásra előnyösén oldatokat alkalmazunk, célszerűen vizes vagy olajos oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat, 5 .vagy implantációs készítményeket. EnteráMs alkalmazásra tablettákat vagy drazsékat használhatunk, helyi kezelésre pedig kenőcsöket vagy krémeket alkalmazhatunk, melyek adott esetben sterilezve lehetnék vagy segédanyagokat, így 10 konzerváló-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, asa ozmózaisnyomást befolyásoló sókalt vagy pufferanyagokat tartalmiazhiatniafk. A találmány szerinti eljárással előállítható ve-18 gyületeket előnyösen 20—50 mg/dózisegység adagokban alkalmazzuk. Az alábbi példák a taláümány szerinti eljárás részletesebb megvilágítására szolgálnak. 20 1 példa 2,3 g fémnátriumból készített P2 0 5 -ön szárított nátrium-metil-merikaptidot feloldunk 40 ml 25 abszolút dimetilszulfoxidban és részletekben 20 g 2-metil^3-Mdroxi-4-amino^naetil-5-bróm.->metilpi ridindihidrobormid 200 ml abszolút alkoholban készült oldatával elegyítjük. A kapott elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldószert leg-30 feljebb 40 G° hőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot — hidegen, alapos hűtés mellett — alkoholos sósavval és éterrel kezeljük. A 65%-os hozammal kapott 2-metil-3-hidiroxi-4-ammo-me1äl-5-metiltiometüpMdm-di-35 hidroklorid olvadáspontja 260—262 C°. A vegyület infravörös színképében elnyelés a 2500— 3300 cm-"1 , 1550—1500 omr" 1 és 1365—1200 cm.-1 hulaámhosszúságoknál található. Mágneses magrezonancia-spektrum: <5= 2,05 (—SCH3) 2. példa 6,9 g (0,3 mól) fémnátrium 100 ml metanolban készült oldatába telítésig metiimerkaptánt vezetünk, majd a kapott oldatot gyorsan 27,3 g (0,1 mól) 2-metil-piridoxianiin-5'-(klbrid-dihidroklorid 200 ml metanolban készült ©legyével keverjük össze. Az elegyet éjszakián át állni hagyjuk, 50 majd 45 percen keresztül vízfürdőn hevítjük, végül melegen szűrjük. A szűrletből az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékhoz alkoholos sósavat és étert adunk. Ekkor 35 g 185 C°-os olvadásponttá. 2-metál-3-hiüroxi-4-metiliamkio-me-55 tü-5Hmetil-tio-metfl-jpiódin-diihidrokloridot kapunk. A szabad bázist úgy állíthatjuk elő, hogy a dihidroklorid vizes oldatát meglúgosítjuk, majd a keletkezett anyagot kisózzuk. A bázist etilacetát-hexán elegyibol átkristályosítva 84 C° olvadáspontíú anyagot kapunk. 3. példa 3 g 2nineti!l-3-hidroxi-4-bidroxi-ii mino-metil-5-65 -metíl-tio^metü-piridino-hidrokloridot kb. 80— 12
