160341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diszubtituált 3-amino-19-nor-3,5-dién- szteroidok és ezekből 19-nor -3-keto-delta4-szteroidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. IX. 11. (ME—1125) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: I960. X. 25. (P 18 05 236.3) Közzététel napja: 1971. X. 15. Megjelent: 1973. VII. 31. 160341 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/00 C 07 c 167/34 itnntir A ! fa Wß (I/HIMJ^,** Feltalálók: Dr. Habermehl Gerhard vegyész, Seligenstadt, Dr. Haaf Arthur vegyész, Ober-Ramstadt, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: E. MERCK Aktiengesellschaft, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás N,N-diszubsztituált 3-amino-19-nor-3,5-dién-szteroidok és ezekből 19-nor-3-keto-^4 -szteroidok előállítására A találmány tárgya új eljárás 19-Jior-szteroidvegyületek előállítására. A 19-norHSzteroid^vegyületek farmakológiai szempontból rendkívül értékesek. Egyes képviselőik, így pl. 17 a^etinil-19-nor-tesztoszteron, a 17a-etü-19-nor-tesztoszteron és a 16-metilén-17a^acetoxi-19-nor-progeszteron erős gesztagén ill. lanabolikus hatást fejtenek ki. A 19-nor-szteroid-származékok között továbbá számos terhességienntarto, antiösztrogén, ovulációgátló, androgen és antiandrogen hatású vegyület található. Ennek megfelelően ezek a vegyületek gyógyszerként, vagy gyógyszerek előállításának kiindulási anyagaiként alkalmazhatók. A szakirodalom többféle módszert ismertét 19-nor-szteroidok előállítására. Így pl. előállíthatók az ilyen vegyületek a megfelelő 19-hidroxi-szteroidokból, ha ezeket 19-oxo-*szteroidoikká vagy a megfelelő karbonsavakká oxidálják, majd az így kapott vegyületet hőhatással vagy savas katalizátor segítségével vagy fotokémiai úton hasításnak vetik alá i(vö. F. J. Kakis összefoglaló ismemtetését C. Djeratssi, Steroid Reactions, Holden-Day, San Francisco, 1963, munkájának 267. és következő oldalain). Az ilyen módszerek hátránya, hogy a tulajdonképpeni hasítási reakciót megelőzően a 19-hidroximetil-csoportot oxo- ill. karboxilcsoporttá kell oxidálni; az ilyen oxidációs műveletek során a veszteségek általában nem kerülhetők el. Ismeretes továbbá a 19-hídroxdmetil-csoport bázisos katalizátor jelenlétében lefolytatott retroaldol-kondenzáció útján történő eltávolítása is (vö. A. S. Meyer, Expe-5 rientia 11, 99, 1965); ez a módszer azonban az igen gyenge termelési hányad következtében preparatív célokra nem jöhet tekintetbe. így egyáltalán nem volt előre látható, hogy az alábbiakban ismertetendő kétlépéses reakció útján 10 jóval nagyobb (pl. 80% körüli) összhozamok érhetők el, mint pl. az A. S. Meyer által leírt egylépéses eiljárasban, amelynek hozamát a szerző 20%-nak adja meg. Azt találtuk, hogy ha 19-hidroxi-3-keto-^4 -15 -szteroidokat közömbös oldószerben szekunder aminokkal reagáltatunk, nem a megfelelő enamin f(3,5^diétt-3-<amiin) képződik, hanem a vegyület formaldehid kilépése közben a megfelelő 19--nor-34keto-^"^szteroid enaminjává (19-nor-3,5-20 -dién-3-aminná) alakul. A kapott enaminból szokásos módon, hidrolízissel állíthatjuk elő a megfelelő 19inor-3-keto-44 -szteroid-származékót. A fenti reakció során kapott enamint az ena-25 min-csoport hidroliti'kus lehasítása előtt kívánt esetben egyéb kémiai reakcióknak vethetjük alá. Előnyösen olyan reakciókat hajtunk végre, amelyek során az eniaminr-csoport nem szenved változást, így pl. az enamin-vegyület további keto-30 csoportjait alakítjuk át. A molekulában adott 160341
