160325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-cikloheptenil-piperazinilalkil- imidazolidinon-származékok előállítására

7 160325 8 charózból 6 g sellafcból, 10 g arabgumiból, 0,22 g színező anyagból és 1,5 g titándioxidból készített tömény sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. A kapott drazsék egyenként 120 mg súlyúak; és 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 1000 darab, egyenkint 25 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítása végett összekeverünk 25 g l-[2-[4-(8-klór-10,ll-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]cikloheptén-10-il)-l-piperazinil]-etil]-3-metil-2-imidazolidmont 248,0 g tejcukorral, majd a keveréket egyenletesen megnedvesítjük .2,0 g zselatin vizes oldatával és egy alkalmas szitán (pl. III-as szita a Ph. Helv. V. szerint) át szemcsézzük. A szemcsézett terméket 10,0 g szárított kukoricakeményítővel és 15,0 g talkummal összekeverjük és egyenletesen 1000 darab keményzselatinkapszulába töltjük. A kapszulák l-es nagyságúak. d) 2,5 g l-[2-[4-(8~metil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-10-il)-l-piperazinil] --etil-3-metil-2-imidazolidinonból és 167,5 g adeps solidusból kúpalapmasszát készítünk és ebből 100 darab, egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú kúpot öntünk. e) 25 g l-[2-[4-(8-metil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-10-il)-l-piperazinil)--«til]-ö-nietil-2-imidazolidinon-dihiidroklorid 1 liter vízzel készített oldatát 1000 darab ampullába töltjük és sterilizáljuk. Egy ampulla 25 mg hatóanyagot tartalmaz 2,5%-os oldat alakjában. A következő példák az (I) általános képletű vegyületek előállítását és az eddig le nem írt közbeeső termékek készítését közelebbről megvilágítják, azonban a találmány oltalmi körét semmilyen módon nem korlátozzák. A hőmérsékletértékek Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa: a) 11,7 g (0,040 mól) 8-metil-10-(l-piperazinil)-10,ll-dihidro-dibenzo[a,d]cikloheptén, 8,46 g (0,044 mól) l-(2-klór-etil)-3-metil-2-imidazolidinon és 11,0 g (0,08 mól) káliumkarbonát 80 ml dietilketonnal készített szuszpenzióját 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a csapadékot leszívatjuk és forró acetonnal utánamossuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot benzol és víz elegyében felvesszük, a vizes fázist leválasztjuk és a szerves fázist 1 n metánszulfonsavval extraháljuk. A szabad bázist a savanyú kivonatból tömény ammóniával kicsapjuk és a nyers bázist benzolban felvesszük. A benzolos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot kevés etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a tiszta l-[2-[4-(8-metil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo-[a,d] cikloheptén-10-il)-l-piperazinil-etil]-3-metil-2-imidazolidinont kapjuk, amely 1 loll 7°-on olvad. Kitermelés 11,7 g, az elméleti hozam 70%-a. 5 4,2 g (0,01 mól) kapott szabad bázist feloldunk 20 ml száraz etilacetátban és a kapott oldathoz hozzáadjuk 2,32 g (0,02 mól) maleinsav 10 ml száraz acetonnal készített oldatát, majd 50 ml abszolút étert adunk a reakcióelegyhez és a kivált bisz->maleátot leszűrjük, abszolút éterrel utánamossuk és vákuumban megszárítjuk. Kevés abszolút etanol-etilacetát-éter elegyből történő átkristályosítás után a kapott tiszta l-[2--[4-(8-metil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d] cikloheptén-10-il)-l-piperazinil] -etil] --3-metil-2-imidazolidinon-biszmaleát 138—140°on olvad. A 8-metil-10-,(l-piperazinil)-ilO,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént, amelyet kiinduló anyagként használtunk fel, a következőképpen állítjuk elő: b) 12,1 g (0,05 mól) 8-metil-10-klór-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén 80 ml benzol-25 lal készült oldatához hozzáadunk 23,7 g (0,15 mól) 1-piperazinkarbonsav-etilésztert és az oldatot 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 200 ml jeges vízre öntjük, 25 ml 2 n nátronlúgot S0 adunk hozzá és a benzolos fázist leválasztjuk. A vizes fázist benzollal kirázzuk, a szerves fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott nyers maradékot tisztítás 35 nélkül alkalmazzuk. 12,9 g b) pont szerint kapott nyersterméket 50 ml abszolút etanolban oldunk, 10 g (0,15 mól) káliumhidroxidot adunk hozzá és az elegyet 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 forraljuk. Ezután á reakcióoldatot lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a bázist benzolban felveszszük. A benzolos oldatot vízzel semlegesre mossuk, 100 ml 2 n sósavval kirázzuk és a savas 45 vizes fázist tömény, nátronlúggal meglúgosítjuk. A kivált szabad bázist benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot etilacetát-pen-50 tán elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta 8--metil-10-(l-piperazinil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén 95—96°-on olvad; kitermelés 4,4 g, az elméleti hozam 30%-a. A biszmetánszulfonát olvadáspontja 194—196°. 55 2. példa: a) Az 1. példához hasonlóan kapjuk a következő végterméket: 60 11,7 g (0,040 mól) 8-metil-10-(l-piperazinil)-10,1 l-dihidrö-5H-dibenzo[a,d]ciklohepténből és 8,36 g (0,044 mól) l-(3-klór-propil)-3-etil-2-imi-4