160321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azepinszármazékok előállítására

9 hatunk elő, amelyek a hatóanyagot előnyösen valamely vízben oldódó só alakjában tartalmazzák, előnyösen 0,5—5% koncentrációban, adott esetben erre alkalmas stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazó vizes oldatban. A tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok és ampullázott készítmények előállítási módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik: a) 250 g 2-etil-l,2,3,8-tetrahidro-dibenzo[b,f] pirrolo [3,4-d] azepin-hidrokloridot összekeverünk 175,80 g tejcukorral és 169,70 g burgonyakeményítővel, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Szárítás után 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid szüíciumdioxidot keverünk hozzá, majd ebből a keverékből 10 000 db, egyenkint 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk. A tabletták kívánt esetben osztóhornyokkal is elláthatók, a finomabb adagolás megkönnyítésére. b) 250 g 2-etil-l,2,3,8-tetrahidro-dibenzo[b,f]pirrolo [3,4-d] azepin-hidrokloridot és 175,90 g tejcukor keverékéből 10 g sztearinsav alkoholos oldatával a fenti módon szemcsészett készítményt állítunk elő, ezt megszárítjuk, majd 56,60 g kolloid szilíciumdioxid, 165 g talkum, 20 g burgonyakemiényítő és 250 g magnéziumsztearát hozzákeverése után a kapott keverékből 10 000 db drazsémagot sajtolunk. E drazsémagokat azután egy 502,28 g kristályos répacukor, 6 g sellak, 10 g arabmézga, 0,22 g színezék és 1,5 g titándioxid felhasználásával készített tömény sziruppal vonjuk be és a bevont drazsékat megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkénti súlya 120 mg, hatóanyagtartalma 25 mg. c) 1000 db, egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítása céljából 25 g 2-propil-l,2,3,8-tetrahidro-dibenzo{b,:f]p.irrolo[3,4-d]azepin-hidrokloridot összekeverünk 248 g tejcukorral, a keveréket 2 g zselatin vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük és egy erre alkalmas szitán (pl. az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szemcsésítjük. A kapott szemcsés anyagot szárítás után összekeverjük 10 g szárított kukoricakeményítővel és 15 g talkummal, majd egyenletesen eloszlatva 1000 db 1 nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük. d) Végbélkúp-alapmassza előállítása céljából 2,5 g 2-propil-l,2,3,8-tetrahidro-dibenzo[b,f]pirrolo [3,4-d] -azepin-hidrokloridot elkeverünk 167,5 g Adeps solidus zsíralapanyagban és ebből a keverékből 100 db, egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú végbélkúpot öntünk. e) 25 g 2-etil-8-metil-l,2,3,8-tetrahidro-dibenzotb,f]pirrolo[2,3^d]azepin4iidrokloridot 1 liter vízben oldunk, az oldatot 1000 ampullába töltjük és sterilizáljuk. A készítmény egy-egy am-10 pullában 25 mg hatóanyagot tartalmaz 2,5%-os oldat alakjában. Az (I) általános képletű új vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szem-S léltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. Ismertetjük a példákban az eddig le nem írt közbenső termékek előállítási módját is. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban 10 értendők. 1. példa: 15 a) 35 g 5-acetil-10,ll-bisz-brómmetil-5H-dibenz[b,f]azepint 250 ml absz. benzolban oldunk és az oldathoz 1 óra alatt, 5—11 C° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 20 g metilamin 180 ml absz. benzollal készített oldatát. A reakcióele-20 gyet 40° hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük 20°-ra és egyszerre hozzáadunk 25 ml vizet, A szerves oldóiszeres fázist elkülönítjük, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, majd rotációs bepárlóban teljesen bepároljuk. 25 Maradékként viszkózus olaj alakjában kapjuk a 2-metil-8-acetil-l,2,3,8-tetrahidro-dibenzo[b,f] pirrolo [3,4-d] azepint, amelyet nyers termékként dolgozunk fel tovább. 30 b) 23 g fenti módon kapott nyers terméket 115 ml 20%-os etanolos káliumhidroxidoldattal 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az elegyet lehűtjük 20°-ra és -a kivált nyers terméket leszívatással elkülönítjük. Az 35 így kapott 2-metil-l,2,3,8-te!trahidro-dibenzo[b,fj pirrolo [3,4-d] azepin benzolból történő átkristályosítás után 233—234°-on olvad. 14 g fenti módon kapott bázist 80 ml acetonban keverünk és hozzáadunk 11,3 ml 5 n absz. etanolos hidrogénkloridoldatot; ennek hatására leválik a hidroklorid, amely etanolból történő átkristályosítás után 233—236°-on olvad. 45 A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: c) 98 g 10,ll-dimetil-5H-dibenz[b,f]azepin — op. 131—132°; vö. Geigy A. G. 3 130 191 sz. ame-50 rikai szabadalmi leírás — 295 ml toluollal készített oldatához 30 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 39,5 g acetilkloridot. Az elegyet ezután 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, vákuumban bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítjuk; az így kapott 5-acetil-10,ll-dimetil-5H-dibenz[b,f] azepin 109—lll°-on olvad. 60 d) 101 g c) alatti módon kapott terméket 1 liter széntetrakloridban oldunk és 138 g N-bromszukcinimidet adunk hozzá. Keverés és két 200 W-os lámpával vagy egy ibolyántúli lámpá-65 val történő megvilágítás közben az elegyet fel-5