160292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 alfa-helyettesítetlen-11 béta-klór-19-norszteroidok előállítására
3 1Ö0292 4 oxd-csoportok formájában lehetnek jelen. A védett oxo-csaportök ketál-csopontdkként, pl. etiléndioxi- és enoléter-csoportokként, így enolmetiléter- vagy enol-*tiléter-csoportokként fordulhatnak elő. A találmány szerint előállítható szteroidok közül különösen előnyösnek találtuk a 3-oxo-csoportot és 4,5- vagy 4,5- és 6,7-^kettőskötést tartalmazó, továbbá a 3-aciloxi- vagy 3-éter-csoportot és 3,4- és 5,6-kettőskötést hordozó vegyületeket. A 16-metilén-származékok általában különösen erős progesztatikus és antiösztrogén' hatást fejtenek ki, míg a 16,17-metilén-vegyületek különösen erős antiösztrogén hatást mutatnak. A 17a-aciloxi vegyületek orálisan beadható erős progeszftatikumdk, ugyanakkor a 17a-helyzetben aciloxi-csoportot nem tartalmazó vegyületek inkább antiösztrogén hatást fejtenek ki. Különösen hatékony progesztatikus és/vagy antiösztrogén aktivitást fejtenek ki az alábbi vegyületek: ll/Mdór-19-norpregna-4,16-dián-3,20-dion, lI^-klór-18a-metoxi-19-norpregn-4-én-3,20--dion, ll^-klór-l'-pirazolino(4',3' : 16a47a)-19--norpragn-4-én-3,20-dion, ll/?-klór-16a,17a-epoxi-16/?-metil-19-norpregn-4-ón-3,20-dion, 17a-aoetoxi-ll/?-klór-16-metilén-19-norpregn-4-Hén-3,20-dion, 1 l/?-klór-l 6a, 17«-metilén-l 9-norpregn-4-én-3,20-dion, ll/ ő-j klór-'16Tmetilén-17a-pi ,! opioniloxi-19-norpregn-4-én-3,20-dion, 3,17a-diaoetoxi-ll/ ő'-4clór-16-.metilén-19-norpregna-3,5-dién-20-on, 17a-acetoxi-6,ll/?-diklór-16-metilén-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion és 6,ll/?-diklór-16a,17a-metilén-19-noirpregna-4,6^dién-3,20-dion. Különösen erős progesztatikus hatással rendelkeznek a következő vegyületek: 17a-aoetoxi-l 1/J-klór-l8^metilén-19-norpregn-4-én~3,20-dion, 1 ljff-iklór-16-metilén^l 7a-propioniloxi-l 9-norpregn~4-én-3,20-dion és 17a-acetoxi-6,lly3-diklór-16-metilén-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion. Különösen erős antiösztrogén hatást fejtenek ki az alábbi vegyületek: 17«-acetoxi-lí l J (?-,klór-l 6-metilén-l 9^norpregn-4-én-<3,20-dion, 1 l/?-klór-l 6a, 17a-metilén-l 9-norpregn-4-én-3,20-dion, 3,17a-diacetoxi-l l/J-klór-16-metiIén-l 9-norpregna-3,5-dién-20-on, 17a-acetoxi-6,ll^-diklór-16Hmetilén-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion és 6,ll^-diklór-16a,!l7c-m:etilén-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion. A progesztatikus hatású vegyületeiket orális fogamzásgátló szerekként használhatjuk fel előnyösen folyamatos adagolásban -napi 0,01— 0,5 mg, célszerűen 0,05—0,5 mg dózisban, vagy időszakonként adagolva nagyobb dózisban, valamely ösztrogén anyaggal együtt (0,05 mg eti-5 nil-ösztradiol+0,1—5 mg, célszerűen 0,5—2 mg progesztagén anyag). Az orális fogamzásgátlókénti alkalmazásokon kívül a fenti vegyületeket a következő rendellenességek klinikai kezelésére is felhasználhatjuk: menstruáció elmaradása, lö funkcionális méhvérzések, menstruáció előtti feszültség, terhesség meghatározása, méhbelhártya-gyulladás, művi vagy spontán abortusz. Az új vegyületéket gyógyászati hordozókkal vagy excipiensekkel, és/vagy egy vagy több 15 egyéb hatóanyag, pl. hormon felhasználásával alakíthatjuk készítményekké. A progesztatikus hatású vegyületeket tartalmazó készítményekhez előnyösen egy vagy több ösztrogén hatású hormont adhatunk. 20 A találmány szerint előállítható készítményeket mind emberek, mind állatok kezelésében felhasználhatjuk. A készítmények megjelölésére alkalmazott „gyógyászati" kifejezésen azt értjük, 25 hogy ezek a készítmények mind az ember-, mind az állatgyógyászatban felhasználhatók. A készítményeket előnyösen dózisegységekre osztva alakítjuk orális lalkalmazásra szánt gyógyszerékké, pl. tablettákká, kapszulákká, amelye-30 ket közvetlenül, vagy folyadékkal együtt adhatunk be. Rektális alkalmazásra kúpokat is előállíthatunk. Az injekciós készítményeket célszerűen hosszabb hatás elérésére adhatjuk be, míg az implantációs tabletták előnye az, hogy csak „5 rendkívül ritkán kell azokat behelyezni a szükséges hatás elérésére. A szilárd készítmények előállításához a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokat, pl. cukor-40 alkoholokat, cukrokat, keményítőt, magnéziumstearátot, zselatint, polietilénglikolokat és megfelelő színezőanyagokat használhatjuk fel. A tablettákat védelem, szín szerinti megkülönböztetés, vagy tetszetőség fokozása érdekében szo. kásos módszerekkel, pl. filmbevonással, vagy cukor- vagy gyöngy-bevonással bevonhatjuk. A kúpokat a szokásos alapanyagok, pl. gliko-zselatki, Ikakóvaj, vagy a test hőmérséklete fölötti olvadáspontú, vízben diszpergálható lanyagok, pl. poligliikolok felhasználásával állíthatjuk elő. Intramuszkuláris vagy szubkután injekcióik előállítására a szokásos steril olajokat, vizet vagy emulgenseket használhatjuk fel, és oldatokat vagy szuszpenziókat készíthetünk. A hordozóanyagok előnyösen gyógyászatilaig elviselhető növényi olajok, pl. arachis-olaj, frakcionált kókuszolaj, olajészterek, pl. izopropilnmirisztát, nem-vizes oldószerek, pl. propilénglikol, vizes oldatok, pl. steril víz vagy fiziológiás sóoldat lehetnek. A hordozóanyagokhoz megfelelő segédanyagokat, pl. szuiszpendálószereket, így olajos készítményekihez alumíniumstearátot és vizes készítményekhez karboximetileellulózt; gyógyászatilag elviselhető emulgeálószereket, pl. Tween 65 81-t; a pH szabályozására puffereket; továbbá y
